ECMO抗凝管理

starksqu 2017-09-05

展开全文

打开音乐来学习。。。

ECMO作为一种心/肺辅助方式，是广泛应用于各类心源性休克、心衰以及各种原因所致ARDS的终末期治疗手段。出血/血栓事件是其众所周知的并发症，也是ECMO失败主要原因之一，发生率高达50%。简单介绍ECMO期间的抗凝管理以供大家参考。

凝血基础（此处仅介绍凝血的新观点（其实并不新了）以及ECMO相关内容）

首先通过下面这张图来说明凝血抗凝过程及常用监测指标，能理解图中每一个图标和箭头的意思就最好，否则请自行复习相关内容。

凝血新概念

以往的经典凝血理论认为，凝血系统是一个独立的系统，凝血因子的激活过程包括内源性、外源性和共同途径，通过各种级联蛋白激活而最后产生纤维蛋白凝块。而现在的血液学研究认为，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化，沿着同一个过程进行。新概念凝血过程被认为分为三相：

起始相：血管壁受损，TF暴露； TF与VIIa或VII结合，后者可被激活为为VIIa；TF-VIIa复合物激活Ⅸ、Ⅹ因子；Ⅹa与Ⅴa在细胞表面结合。
扩增相：Ⅹa-Ⅴa复合物将少量凝血酶原转化为凝血酶；小量凝血酶进一步激活Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ因子，并局部激活血小板；Ⅺa又将Ⅸ因子激活为Ⅸa；激活的血小板结合Ⅴa、Ⅷa、Ⅸa。
传播相：Ⅷa/Ⅸa复合物在激活的血小板表面激活Ⅹ；Ⅹa /Ⅴa将大量的凝血酶原转化为凝血酶，产生“凝血暴发”；后者导致稳定纤维蛋白块的形成。

如果你看到这里已经晕了，请结合下图再看一次，并记住下面的小结（点击可放大）

小结：从上述过程可以看出，VII因子与TF的相互作用是止血的必要条件，Ⅶa激活Ⅹ“启动”凝血的酶促反应，Ⅶa激活Ⅸ“放大”凝血的酶促反应，最后在血小板表面产生“凝血爆发”，进而形成稳定血凝块，由此可见Ⅶa在新的凝血概念中所起的作用被提到了无以复加的地位，而Ⅻ、高分子量激肽原、缓激肽在新模式的凝血中几乎不起作用，这些因子的缺乏并不增加出血。

ECMO中凝血激活和影响因素

异物表面接触（时间长和面积大）、异物表面负电荷、创面、血流模式和剪切力、内壁光滑程度、持续缺血缺氧、严重感染、内毒素释放均可激活凝血。由此可见，并不是只有管道、膜肺异物表面激活凝血，可激活凝血的原因很多。

凝血激活的危害

凝血激活除了引起血栓之外，还有众多严重的危害值得重视。首先是凝血因子和血小板的激活和消耗，同时激活纤溶系统，造成凝血功能紊乱，甚至继发DIC；其次可激活补体，加重全身炎性反应，最终导致多脏器功能衰竭。所以，ECMO过程中在适度的抗凝水平保持抗凝和促凝的平衡非常重要，这需要精确的抗凝监测。

抗凝方法

肝素是ECMO中最常见的抗凝物质，通过独特的多糖序列形成活性结合位点与AT-Ⅲ结合，上千倍的增强AT-Ⅲ的活性而产生抗凝作用。肝素- AT-Ⅲ复合物主要抑制凝血酶，其次是Xa，同时也能灭活含有丝氨酸蛋白酶的其他凝血因子，如IXa、XIa、XIIa及激肽释放酶。

肝素分子量不同，活力也不一样，只有较大与较小分子量的肝素具有抗凝活性，所以普通肝素仅有约1/3的分子具有活性多糖序列而具有抗凝活性。其余部分则与血管内皮细胞、血浆蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。由于不同个体与血浆蛋白结合的差异很大，所以，普通肝素在不同患者体内的代谢情况相差悬殊。且代谢与剂量相关性差，给药剂量不同，半衰期不恒定且难以掌控。所以肝素抗凝的两个特点是个体化差异大和需要密切监测抗凝活性。

当无法使用肝素（如HIT）时，需要一些替代药物，如水蛭素（Lepirudin）、比伐卢定（Bivalirudin）或阿库曲班（Argatroban）此类药物较少使用，方法见后。

肝素使用方法

通常插管前100U/kg，ACT低于180秒时持续输注肝素；
ELSO推荐肝素输注剂量为20U/kg/h ，但鉴于东西方人种差异，国内较少会用到如此剂量，通常在8～10U/kg/h以下；
6个月内的婴幼儿ATⅢ水平低，肝素用量偏大，常需要20～30U/kg/h输注量；
补充促凝药物（血小板、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、Ⅷ因子）时适量调高肝素剂量
避免弹丸式给药

抗凝监测

抗凝监测是ECMO凝血管理中最重要的部分，如果你在ECMO中只看ACT，你的病人要有麻烦了。ECMO中凝血监测方法和特点如下图。

注意事项

ACT虽然是ECMO中最常用的指标，也是唯一可以床旁监测的指标。但它与肝素浓度的相关性差，影响因素众多，除绝对值外，变化趋势更有意义。
ACT随监测设备和试管的不同，结果差异很大，目前Medtronic和Homechrone两种品牌较常用，需注意选用正确的试管或试剂片(与体外循环中使用的并不相同)。两种品牌试剂片型号的选择见下图。
Homechrone试剂片
Medtronic试管
单一监测措施均无法准确反映抗凝状态和凝血功能，国际上通常联合ACT、APTT和anti-Xa来判断（如下图）。国内现有条件下，建议至少ACT结合APTT监测，必要时使用TEG作为辅助手段。
APTT在准确性和与肝素浓度（低剂量肝素浓度<1.0U/ml）的相关性上好于ACT，虽然已有床旁监测设备上市，但目前并不普及，检验科检测带来了临床的不便。
Anti-Xa可以准确反映肝素活性，与肝素浓度相关性好，是ECMO中凝血监测的金标准，但国内普及较差，国外多数ECMO中心已普及使用。
肝素浓度和AT-Ⅲ监测同样不便，临床无法普及使用
TEG、Sonoclot、 ROTEM作为反映凝血全过程的监测手段，已普及应用于临床，可准确判断凝血紊乱状态并指导治疗

附两家儿童医院的监测标准供大家参考（不是每家医院都监测ACT哦）

肝素抵抗

随着ECMO辅助时间的增加，会引起ATⅢ缺乏，此时不宜一味增加肝素用量，应监测ATⅢ活性，并按需补充。肝素输注量超过40～60U/kg/h，应高度怀疑ATⅢ缺乏（前面提到过东西方凝血功能的差异，国内通常超过30U/kg/h即怀疑ATⅢ缺乏）。无ATⅢ监测条件的可试验性补充血浆。补充时应谨防ATⅢ增加后的出血倾向。

常见ATⅢ来源及用量推荐

推荐剂量为生产商为各种原因所致ATⅢ缺乏患者所制定，并非专为ECMO患者，ECMO辅助时ATⅢ-Thrombin复合物清除率增高，实际用量可能会高于推荐剂量

肝素诱导的血小板减少（HIT）

HIT是肝素诱导的一种免疫性疾病，在心外科领域发生率较低，但在ECMO辅助中，发生率明显高于体外循环，这可能和肝素使用时间有关。肝素与血小板表面的血小板因子4（PF4）结合形成的“肝素-PF4复合体”有强免疫原性，激活产生IgG形成的复合体与血小板膜蛋白结合，导致血小板激活。激活的血小板释放大量活性颗粒，导致凝血激活，造成高凝，引发血栓事件。同时激活的血小板被巨噬细胞大量吞噬而造成血小板快速减少，继而引发出血，最终可发展为DIC（机制见下图）。

HIT诊断的国际通用方法为5T诊断：Thrombocytopenia（急性减少大于50%）；Time（肝素使用后5～14天）；Thrombosis（新发血栓）；OThercause（有无其他可解释原因）；Test for HIT antibodies（抗体阳性）。通常符合前两项即应高度警惕，抗体阳性即可确诊。治疗只需停用肝素，使用肝素替代药物，常用药物及剂量见下图。