华人科学家Nature发文颠覆认知：最畅销抗癌药竟变身免疫疗法，联合PD-L1抑制剂显著缩小乳腺癌肿...

rodneyzhang 2017-09-05

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今天是2017年9月4日

农历七月十四

医麦客：科学家意外发现抗癌机制

2017年9月4日/医麦客 eMedClub/--近日，来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现了CDK4/6抑制剂发挥抗癌作用的意外机制，并在著名国际期刊《Nature》上发文。

赵景：解开癌症的密码

视频来源

https://v.qq.com/x/page/j0544workp1.html

该项研究由Dana-Farber癌症研究所的Jean J. Zhao(赵景)博士联合指导，结果显示：CDK4/6抑制剂不仅可使乳腺癌细胞停止分裂增殖，还可触发抗肿瘤免疫反应，刺激免疫系统攻击并杀死癌细胞，并且与其他免疫疗法联合使用时抗癌效果可能更强。

而在此之前，CDK4/6抑制剂作为治疗转移性乳腺癌的重磅抗癌药，江湖地位已经相当稳定了。

最畅销抗癌药

Kisqali(图片来源 hcp.novartis.com)

2017年8月24日，瑞士制药巨头诺华研发的CDK4/6抑制剂ribociclib(Kisqali)喜获欧盟委员会(EC)批准，联合芳香化酶抑制剂，用于绝经后女性HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

作为全球第2个上市CDK4/6抑制剂，诺华的ribociclib自2017年3月获得FDA批准上市以来，市场表现一直不错，上市第1季度就贡献了800万美元的销售额。

Ibrance(图片来源 ibrance.com)

而全球首个上市的CDK4/6抑制剂更不得了，辉瑞的Ibrance 自上市第一年，美国本土的销售额就高达7.23亿美元，2016年销售额达21.35亿美元，2017年上半年累计销售额较去年同期增长63%，已达15.32亿美元。更有相关报告指其有望成为2022年最畅销的抗癌药之一，预计38.3亿美元。

颠覆传统认知

虽然该药物的使用已经很成熟了，但是我们只知道CDK4/6是细胞分裂周期的关键驱动因素，是各种实体肿瘤形成和生长所必需的，能够导致细胞增殖失控。而CDK4/6抑制剂的作用机制则是选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗肿瘤的效果。

阻断肿瘤细胞增殖(图片来源 ibrance.com)

然而在这类药物的早期临床试验中，研究人员注意到，在某些乳腺癌患者中，该类药物不仅能够使肿瘤停止生长，而且还能够另其显著消退。

显然这一临床结果与其作用机制有出入。因此，研究人员分析了CDK4/6抑制剂abemaciclib对乳腺癌或其他实体瘤小鼠的作用，结果发现这种药物不仅阻止了肿瘤细胞的细胞周期，而且还促使免疫系统对肿瘤发起了攻击。(注：2017年7月，礼来宣布FDA已受理其乳腺癌新药abemaciclib的上市申请，并被FDA授予优先审评资格)

CDK4/6抑制剂使肿瘤明显消退(图片来源 nature)

之后，研究人员通过分析参与CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的临床试验的女性患者的组织样本验证了这一结论。

而此前，Dana-Farber的研究人员已经发现CDK4/6抑制剂可以减缓携带某种蛋白质过剩的癌细胞的增长，而此次研究更表明了CDK4/6抑制剂在癌症治疗方面的潜力可能才刚刚被发掘。

触发抗肿瘤免疫反应

Antigen presentation geneexpression in cells(图片来源 nature)

此项研究结果发现，CDK4/6抑制剂一方面可以显著增强癌细胞表面异常蛋白质(抗原)的表达，从而帮助免疫系统辨别并攻击病变或癌变的细胞。另一方面，其还能减少免疫抑制的Tregs细胞(调节性T细胞)，引发更猛烈的免疫反应。

Tregs/CD8(图片来源 nature)

CDK4/6抑制剂通过这两种途径触发抗肿瘤免疫响应，环环相扣，最终导致肿瘤停止生长甚至消退。

而先前，由于CDK4/6抑制剂会影响T细胞的增殖，所以研究人员认为这类其会阻止抗肿瘤免疫反应，殊不知结果却恰恰相反，颠覆认知。

联合检查点抑制剂

abemaciclib联合anti PD-L1(图片来源 nature)

基于此新发现，研究人员在癌症小鼠模型中，将CDK4/6抑制剂与被称为检查点抑制剂的免疫疗法药物进行了联合使用，并且获得了相当积极的实验结果。

对此，研究人员表示，CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对检查点抑制剂的抗肿瘤效果变得更敏感。而这一结果对不能从免疫疗法中明显获益的乳腺癌患者来说，尤其值得期待。

另外，研究人员补充说，在接受CDK4/6抑制剂(abemaciclib)治疗的临床试验中，约有20％的乳腺癌患者出现了显著的反应，20％-30％的患者表现为肿瘤稳定生长。

因此，进一步探讨CDK4/6抑制剂与其它免疫疗法相结合的癌症治疗方案，以期让更多的患者群体从中获益是研究人员接下来需要解决的问题。

关于Jean J.Zhao(赵景)

Jean J. Zhao实验室(图片来源 Dana-Farber)

赵景教授1984年本科毕业于华东师范大学生物学系，1999年获得美国Tufts University School of Medicine分子生物学与微生物学博士学位，之后在哈佛大学医学院，Dana-Farber肿瘤研究所从事博士后研究。

现任哈佛大学医学院化学生物与分子药理学终身正教授，博士生导师，哈佛- Dana-Farber乳腺癌中心领导人，Dana-Farber肿瘤院研究院执行委员会核心成员，美国癌症研究协会年会科学委员会联合主席，美国国家脑肿瘤学会委员会顾问，美国国立卫生研究院分子靶标和癌症治疗研究部评审专家，美国国防部乳腺癌研究评审专家，美国国家脑肿瘤学会科学顾问。

并荣获美国国家癌症研究中心(NCI)“2016年度杰出学者奖”。值得一提的是，该奖项专门授予在癌症研究领域做出突出贡献的研究人员，是该领域的顶级奖项。

赵景教授主要从事肿瘤生物前沿领域基础科学以及转化医学临床应用研究，并取得了一系列突破性研究成果。十几年来主持完成包括美国国立卫生研究院, 美国国防部研究院, 以及各种科学基金等五十余项科研项目。在Nature、Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等国际学术期刊发表SCI论文百余篇，其中有多项研究成果已经申请专利，有多项研究成果已经被应用于指导临床用药。