【2017 ESMO热身】奥希替尼进军EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

ESMO大会作为全球临床肿瘤学重磅级的会议，是所有临床肿瘤学工作者非常关注的大会。每年的大会，都会有很多备受瞩目的研究公布。2016年ESMO会议，我们迎来了冰火两重天的KEYNOTE-024和CheckMate-026研究。2017年ESMO会议将于9月8-12日在西班牙马德里召开，距今不到1周的时间了。在今年的ESMO大会上，肺癌领域会有哪些变革性的研究发布呢？据悉，FLAURA研究（FLAURA结果公布：EGFR突变患者一线治疗中三代TKI 奥希替尼较一代TKI药物显著提高无进展生存时间（PFS））将在本次大会公布结果，奥希替尼是否会引领EGFR突变型NSCLC新的治疗变革呢？一起来会前热身吧，【肿瘤资讯】也将会为大家会议现场最新的报道。

EGFR突变型晚期NSCLC的治疗现状

既往，10大临床研究已经证实，对于EGFR突变型晚期NSCLC，一线EGFR-TKI显著优于含铂双药化疗，奠定了EGFR-TKI作为EGFR突变型晚期NSCLC一线标准治疗的地位。目前，吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼已经在中国获批用于初治的EGFR突变型晚期NSCLC。一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗的中位PFS为8.4-13.1个月。2017年初发表在《J Natl Cancer Inst》杂志上的，汇总了6大III其研究IPD数据的荟萃分析显示，一线EGFR-TKI相比化疗显著延长PFS，EGFR-TKI组的中位PFS为11.0个月（95%CI：9.9-11.8）；化疗组的中位PFS位5.6个月（95%CI：5.4-5.8）；HR=0.37（95%CI：0.32-0.42），P<0.001。

图1. 十个临床验证, TKI单药治疗是EGFR基因突变阳性患者一线首选

遗憾的是，尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但最终绝大多数患者都会发生继发耐药，其中EGFR T790M突变是最常见的耐药机制，约占60%。在克服耐药的探索中，开发出了一系列的三代EGFR-TKI，然而，最终只有奥希替尼展现出良好的疗效和安全性，先拔头筹，获批上市（中文商品名：泰瑞沙，英文商品名：TAGRISSO）。奥希替尼选择性作用于EGFR敏感性突变（L858R和外显子19缺失）以及T790M突变，对野生型EGFR和IR／IGFR的亲和力很低，毒副作用相比一代二代更低。在AURA系列研究中，奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性患者，展现出高效、低毒、对脑转移有效的特征。其中，III期临床AURA3研究，相比于含铂双药化疗，奥希替尼显著延长患者的PFS，中位PFS分别为10.1个月vs. 4.4个月；HR：0.30；95%CI：0.23-0.41；P<0.001。目前，已获国内外多个权威指南推荐，临床实践相应的发生改变：对于EGFR-TKI耐药的患者，应进行T790M检测，T790M阳性患者者，推荐奥希替尼治疗；T790M阴性患者，可选择二线含铂双药化疗，免疫治疗或者参加临床研究。

综合以上数据可知，目前对于EGFR突变型晚期NSCLC患者的一般治疗模式为：一线选择一代或二代的EGFR-TKI，中位PFS为11.0个月；EGFR-TKI耐药后，进行T790M检测，若T790M阳性，推荐接受二线奥希替尼治疗，中位PFS为10.1个月，PFS1 PFS2=21.1个月；若T790M阴性，推荐接受二线含铂双药化疗，中位PFS为4.4个月，PFS1 PFS2=15.4个月。

奥希替尼一线治疗数据

近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发布的AURA I期研究中奥希替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗的数据。研究共入组60例初治患者接受奥希替尼治疗，80mg剂量组和160mg剂量组分别为30例。结果显示，奥希替尼80mg剂量组用于一线治疗的中位PFS为22.1个月（95% CI, 13.7-30.2），ORR为67%。 

图2：EGFR突变型晚期NSCLC的治疗模式图

奥希替尼一线治疗的III期临床研究FLAURA

FLAURA是一项多中心随机、双盲研究，共纳入来自30个国家的556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，评价奥希替尼80mg PO QD或者标准治疗（EGFR-TKI治疗，厄洛替尼150mg PO QD，或吉非替尼250mg PO QD）的有效性和安全性。研究的主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS，ORR，DoR，DCR，安全性，和生活质量评分（HRQoL）。（相关文章：CFDA官网干货：抗肿瘤药物临床试验重要终点指标）

研究入组的患者为病理证实携带EGFR Exon19del或L858R突变的腺癌， ≥18岁的患者（日本≥20岁），PS=0-1分，1:1随机分配分组。2017年7月27日，阿斯利康公布了III期FLAURA临床研究的初步结果，与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼治疗EGFR突变的初治的局部晚期或转移性NSCLC患者，能显著延长无进展生存时间，差异具有统计学差异和临床意义。目前，FLAURA研究数据的全面评估仍在进行中，具体的研究结果将会在近期召开的2017年ESMO大会上公布，让我翘首以待！

图3. FLAURA研究设计

参考文献

1. Lee CK, Davies L, Wu YL, et al: Gefitinib or erlotinib vs chemotherapy for EGFR mutation-positive lung cancer: Individual patient data meta-analysis of overall survival. J Natl Cancer Inst 109:djw279, 2017

2. Suresh S. Ramalingam, James C.-H. Yang, Chee Khoon Lee et al: Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation–Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Published at jco.org on August 25, 2017.

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