童春容：FDA批准CAT-T治疗药物上市，意味着什么？

特约专家：童春容

 

童春容  血液科及免疫治疗科主任，主任医师，全国形态学诊断学术交流群专家组成员，中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委，中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员，中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员，中华骨髓库专家委员会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》编委，中华医学会血液学分会实验血液学组成员。曾任第八届国家药典委员会委员、国家药品监督管理局药品评审专家，卫生部“临床人体成体细胞研究、体外制备技术管理专家委员会委员”，《中华血液学杂志》编委，北京市科技计划重大项目“干细胞临床研究和产业化”项目特聘专家。

    从事内科，尤其是血液内科临床工作30多年，擅长于恶性肿瘤，尤其是急性白血病的免疫治疗；擅长于通过血液病整合诊断来实现对血液病进行整合治疗及个性化治疗。

新闻背景

        2017年8月30日，医药行业迎来一条重磅新闻，诺华的基因治疗方法CAR-T细胞药物 Kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）被美国FDA批准上市，用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是医学史上首款批准的CAR-T疗法，也是在美国境内，首次获批的基因疗法。

        一时间，CAR-T细胞药物 Kymriah占据了各大相关专业媒体的头条。为此我刊特邀我刊编委、血液肿瘤专家童春容医师畅谈对诺华公司19-CART正式批准上市的感想。

请您介绍一下这次获批的CAR-T药物

        2017年7月13日， 美国食品药品管理局（FDA）召集的咨询委员会会议，专家以10:0的投票结果，建议批准诺华公司的19-CART(CTL019, 商品名 Kymriah，tisagenlecleucel）用于治疗儿童和青少年难治复发急性B淋巴性白血病(rrB-ALL)；8月30日批准正式上市治疗儿童和青少年rrB-ALL。 这是全球第一个免疫细胞基因治疗正式被批准上市，是免疫治疗的划时代进展，因为19-CART 治疗晚期白血病在短期内获得高比例完全缓解(CR)开创了晚期肿瘤治疗的先河。

        尽管19-CART有较大的副作用，基因转移的远期副作用尚不清楚，但是对于生命时间几乎以天来计算，没有任何方法能挽救的晚期rrB-ALL来说，19-CART治疗使80%以上的患者获得完全缓解，为治愈带来希望，因此获得美国FDA咨询专家的高票通过。

目前世界上CAR-T药物的研发进展如何？

       CAR-T研发第一梯队主要包括Novartis、JUNO、KITE。 JUNO的 JACR015在治疗rrB-ALL临床研究中先后出现5例脑水肿死亡；Kite的KTE-C19也出现1例患者死亡；这是诺华率先被批准治疗rrB-ALL的原因。美国FDA目前正在在对Kite 公司的KITE-C19进行审查，估计会被批准用于治疗成人晚期B细胞淋巴瘤 。 Juno公司的JCAR017获得了FDA的突破性药物资格认证，用于难治、复发性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）；欧洲药品管理局人类药物产品委员会（CHMP）和高级治疗委员会也授权JCAR017难治复发性弥漫大B淋巴瘤的优先药物（PRIME）计划。

谈谈CAR-T治疗的前景

       CAR-T治疗的应用前景无疑是很广阔的。

        我们团队对rrB-ALL患者经19-CART治疗获得CR后再进行异基因造血干细胞移植(allo-HCT)，80%获得较长期生存且可能治愈，其疗效与第一次CR期就移植的疗效相近，得到国际行业内的广泛认可。19-CART治疗其它B细胞肿瘤，如NHL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)也获得较好疗效，部分难治复发患者可长期持续CR。

        除了19-CART外，针对其它标志的CAR-T先后在临床获得成功，如CD22、BCMA、CD30等。

        目前仅批准CAR-T治疗难治复发的晚期患者，他们往往经过长期化疗，有治疗相关的复杂染色体异常或严重耐药的基因突变，因此CAR-T治疗后即使获得CR，仍需要allo-HCT来防止复发。如果将CAR-T治疗提前联合其它方法用于预防高危险患者复发，可能减少患者的复发率及allo-HCT。

CAR-T治疗对所有的肿瘤类型都适用吗？

       CAR-T的主要问题是仅针对膜表面的抗原，肿瘤特异性抗原很少，很多肿瘤难以应用；由于肿瘤的异质性很大，单靶点CAR-T治疗多数会发生靶点丢失的复发等。因此CAR-T治疗仅仅是治愈或者攻克肿瘤的方法之一，还需要联合或者发展更多的方法。

中国的科研、医务工作者及患者能否从本次CAR-T药物获批中获益？

        诺华公司的CAR-T治疗价格太高，为47万美金，中国绝大多数患者难以承受，因此中国企业或医院的研究人员应积极开发出性价比更合理的CAR-T治疗来；根据我们的经验及了解，中国完全可以做到。但是希望中国药监管理部门出台管理规范，让研究及临床单位有法可依，可以获得合理的收入使技术及团队良性发展，该项技术才能使广大患者获益。

CAR-T

将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。大多CAR由一个抗原结合区/胞外区/跨膜区以及一个在结合抗原后能够活化T细胞的胞内信号区组成。Gross与其同事的早前研究表明，T细胞表达的抗体单链的的可变区(scFv)联合T细胞信号区能够调控T细胞的功能和特异性。肿瘤特异性人T细胞改造和扩增技术的进步使得这一技术成为可能的治疗策略。

来源：中国肿瘤生物治疗杂志