 @ 重症行者翻译组 白静 译， 张根生 校 摘要 综述的目的 多重耐药（MDR）肠杆菌科通常与产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）和产碳青霉烯酶的肠杆菌（CRE）有关，给全球带来了日益严重的威胁。然而，MDR相关的感染治疗管理意见主要源于回顾性和非随机对照的前瞻性研究。本综述的目的为探讨治疗MDR肠杆菌感染患者所面临的治疗挑战，在等待更确切数据的同时提供一些专家意见。 最近研究成果 为避免发生产碳青霉烯酶肠杆菌，应考虑碳青霉烯类抗生素保留的策略。β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂，主要是哌拉西林-他唑巴坦，当最低抑菌浓度（MIC）为16/4mg/ml或以下时，其为替代碳青霉烯类治疗产ESBL菌株的最佳替代药物。总之，对于CRE来说，联合治疗比单药治疗更有优势。对美罗培南的MIC为8～16mg/L或更低时，治疗CRE可采取以含有一种碳青霉烯类并联合多粘菌素或大剂量替加环素或氨基糖甙类抗生素的联合治疗方案，同时采取大剂量药物和长时程输注策略并结合治疗药物浓度监测。但当MIC高于8～16mg/L时，美罗培南则应避免使用，应基于体外药敏实验，选择不同抗菌药物（如多粘菌素、大剂量替加环素、磷霉素和氨基糖甙类抗生素）的联合治疗方案。 总结 对于ESBL感染，若可行，则应采取碳青霉烯类保留策略。对于CRE来说，大多数非随机研究均强调联合治疗比单药治疗更有治疗优势。在等待新治疗选择的同时，严格的感控措施对MDR革兰氏阴性病原菌非常必要。 前言 多重耐药（MDR）肠杆菌科感染通常由产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）和产碳青霉烯酶的菌株引起，给全球带来日益严重的威胁。这些年来，已经出现许多关于管理这些病原菌感染的重要问题。它们包括耐药潜在机制的复杂性、经验性或目标性治疗的选择和时机、抗菌药物的剂量以及选择单药还是联合治疗。该综述旨在阐述关于MDR肠杆菌感染最佳治疗方法的当前争论，并在缺乏确切数据的前提下提供关于治疗选择的专家意见。  经验性治疗 MDR肠杆菌引起的重症感染，其发病率和死亡率增加与不适当的经验性抗菌药物治疗有关。为避免广谱抗菌药物的过度使用， 如何选择需要行覆盖MDR肠杆菌可经验性治疗的患者是非常重要的。正如队列和病例对照研究里确定的那样，临床医生应评估产ESBL和产碳青霉烯酶肠杆菌（CRE）的感染风险，这要考虑到地域差别、流行病学背景和个体风险因素（表1）。既往研究已经提出ESBL和CRE感染的预测和评分模型。经验性治疗包括应用对产ESBL或CRE菌株敏感的抗菌药物，需考虑与重症感染有关的个人或局域风险因素（图1）。若可行，在经验性治疗后应始终贯彻降阶梯治疗的原则。   目标治疗 产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌 治疗产ESBL肠杆菌感染的主要困境是如何用好碳青霉烯类药物。为了避免产碳青霉烯酶肠杆菌的威胁，推荐碳青霉烯类药物保留策略，应考虑ESBL感染的替代治疗对策。 β内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 碳青霉烯类抗菌药物用于治疗产ESBL菌引起的重症感染，已经有很长的历史了。鉴于厄他培南有限的经验报道，大多数研究评价了亚胺培南或美罗培南的使用，但很少有厄他培南的经验报道，这为避免铜绿假单胞菌或鲍曼氏不动杆菌的选择压力可能提供了一种有效的替代方案。由于对厄他培南耐药问题关注度的上升，推荐体外敏感实验[最低抑菌浓度（MIC）≤0.25mg/L]时使用，并实施大剂量和长时程输注策略；另外，是否适合严重脓毒症或感染性休克患者的治疗需要进一步的研究。
β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂 β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（BLBLI），如哌拉西林-他唑巴坦，已被推荐作为替代碳青霉烯类抗菌药物治疗ESBLs感染。在临床实践中，BLBLIs往往被视为治疗ESBL感染的次选方案，尽管没有数据强烈支持这一论点。关于这个观点，主要来自ESBL血流感染（BSIs）的两项观察性研究，其结论不一致。Tamma等人最近的一项研究，在各种产ESBL不同肠杆菌（大肠埃希氏菌、克雷伯氏菌属或变形杆菌属）的BSIs患者中，接受哌拉西林-他唑巴坦治疗的死亡风险是经验性碳青霉烯类治疗的两倍。这一发现并没有被近来Gutie´rrez-Gutie´rrez 等人的一项多国家回顾性队列研究所证实，该研究显示，如果BLBLIs在体外有效（药敏试验），不管产ESBL的肠杆菌来源及物种特性如何，只要使用合适的剂量，BSI经验性和目标性治疗似乎和碳青霉烯类一样有效。最近，一项关于“比较哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南对头孢曲松不敏感的大肠杆菌和克雷伯氏菌属的BSIs目标性治疗效果”的随机对照研究（MERINO试验）正在进行中，迫切期待其研究结果。 其他β内酰胺类 在其他β-内酰胺类药物中，关于活性头孢菌素类有效性的数据/信息还是比较匮乏的，他们很可能导致治疗失败（即使体外敏感）。然而，头孢菌素-β内酰胺酶抑制剂如头孢他洛林（第五代头孢菌素）-他唑巴坦以及头孢他啶-阿维巴坦等这些新型药物的出现，对产ESBL的病原菌具有更强的生物活性。 头霉素类对ESBLs的水解作用是稳定的。老一代头霉素类避免耐药风险，而最近一项多中心回顾性研究对应用一种新型头霉素类药物（例如头孢美唑和氟氧头孢）治疗ESBLs感染可行性进行了深入的剖析。其他有很好治疗前景的药物包括替莫西林。 其他抗生素
替加环素 替加环素对ESBL感染疗效的体内数据是稀缺的，但总的来说似乎也是一种治疗选择。对非泌尿系MDR病原体感染（主要为腹腔内感染和皮肤软组织感染），包括ESBL肠杆菌感染，替加环素单独使用或联合使用被证明是有效的（63～91%）。
氨基糖甙类抗生素 氨基糖甙类单一药物治疗的经验是有限的，也是不被推荐的。β内酰胺类和氨基糖甙类联合治疗在体外显示出协同作用，可联合其他药物应用于确定或可疑ESBL感染（主要为泌尿道和腹部感染）的选择性患者，而避免了碳青霉烯类药物的使用（图 1；表 2）。
磷霉素 口服磷霉素常用来治疗急性非复杂性泌尿道感染。在欧洲，可以获得静脉注射磷霉素。 根据一最新综述，磷霉素对产ESBL肠杆菌的敏感性还是较高的（对大肠埃希氏菌为95.1%，对肺炎克雷伯氏菌为83.8%），尽管最近有报道产ESBL肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌可降低对磷霉素的敏感性。关于静脉注射磷霉素对ESBL侵入性感染的临床和药代动力学/药效动力学（PK/PD）数据是有限的，但似乎支持此药应用于泌尿道感染的治疗。一项大型随机对照试验（FOREST试验）正在进行，旨在评估磷霉素与美罗培南对由产ESBL大肠埃希氏菌致泌尿道感染所致菌血症的治疗作用。 总之，在我们看来，碳青霉烯类抗生素应留给那些为产ESBL细菌引起的重症感染患者使用，并尽可能始终贯彻执行降阶梯治疗（表 2）。替代碳青霉烯类抗生素治疗ESBL感染的最佳代表为BLBLIs，可用于ESBL引起的BSI患者，尤其是对哌拉西林钠/他唑巴坦的MIC值较低时（如≤16/4 ug/ml）。依据PK/PD，应最大优化β-内酰胺类的使用，采取大剂量、长时程输注策略，将高于MIC的时间最大化（t﹥MIC）。采用负荷剂量，随之维持剂量，并延长或连续输注是被推荐的（表 2）。虽然推荐使用其他类抗生素（替加环素、氨基糖甙类、磷霉素、氟喹诺酮类或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑）的临床经验较少，基于试验结果的敏感性，这些抗生素可考虑作为产ESBL肠杆菌的替代治疗。  原文链接：http://pan.baidu.com/s/1eSityH8 |
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