PPI不利之声日增，回顾分析需求答案 PPI通常具有良好的患者耐受性，罕见的不良反应包括胃肠胀气、头痛、腹泻、腹痛和恶心，这些不良反应往往是自限性的，或可通过改用其他PPI来解决。然而，近些年来临床上对于使用PPI的担忧日益增长。 在美国，奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑是非处方药，这增加了公众获得该药的机会。虽然非处方PPI仅被批准用于频繁胃灼热的短期治疗，但也常被用于来治疗其他上消化道症状，如腹痛、腹胀和嗳气。 此外，PPI 还被用于药品说明书以外的功能性消化不良以及巴雷特食管（BE）的长期治疗。对于有食管外症状的胃食管反流病（GERD）以及每日1次用药未能有效控制的GERD症状，PPI常在未经允许的情况下，被处方为每日2次。随着PPI使用的增加以及不当使用，PPI相关的潜在长期不良后果问题也在增加。 针对这种日益增多的关注，研究者对目前多份报告PPI治疗与不良后果相关性的证据进行回顾，目的是从因果关系相对于相关性的可能性角度，对可获得的观察性研究进行评价。 该评估建立于已认可的Hill标准上，由此来帮助健康服务提供者以及患者更好地理解当前在媒体上发表的PPI不良反应相关文章。 正确看待PPI研究证据，避免过度解读 1965 年，希尔（Austin Bradford Hill）博士提出了9个可区别因果关系与相关性的因素。Hill标准的重要性在于，大多数流行病学研究只是提出相关性，而这些相关性可能具有各种偏倚，并对外推出错误的因果关系（表）。
目前研究报道的一些与PPI长期治疗相关的不良结果包括：卒中、痴呆、心肌梗死、社区获得性肺炎（CAP）、胃底腺息肉、肝性脑病、贫血、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、小肠细菌过度生长（SIBO）、结肠炎（艰难梭菌、沙门氏菌、弯曲杆菌感染）、显微镜下结肠炎、急性间质性肾炎（AIN）、终末期肾病（ESRD）/慢性肾衰竭、髋部骨折/骨质疏松、横纹肌溶解以及亚急性皮肤红斑狼疮（SCLE）等。 统观上述与PPI相关的安全性问题，其证据几乎均来自于观察性研究，临床工作者应对这些研究中具有“统计学显著性”而中度相关性的结论有清醒的理解。统计学显著性只考虑与样本量相关的随机误差，而忽略系统误差。 观察性研究本身因容易发生系统偏倚/混淆错误，以及其他缺点，无法精确区分弱相关与无影响。大多数观察性研究中所提出的PPI与不良影响的相关性，亦均未按Hill因果关系标准进行评价。 近来一些高端出版物刊登的药物警报很少将PPI的益处与对其提出的风险进行平衡。PPI 为GERD的治疗带来了革命性的改变，对于因服用阿司匹林或非类固醇类抗炎药（NSAID）而存在上消化道溃疡和出血风险的患者，可谓带来了巨大的好处。但也有很多患者接受了不必要的PPI 治疗，或是适应证不适当，或是剂量不正确。在医疗实践中应谨记，所有药物治疗都应在最短时间内采用最低的有效剂量。 因此，研究建议采取务实、“常理性”的方法处理此问题。具有明确指征的患者应继续接受最低有效剂量治疗。此时还要考虑到，在大约3%的白种人以及15%～20%的亚洲人中，CYP2C19酶活性减低或缺乏（又称CYP2C19不良代谢），其服用PPI治疗时疗效会增强，而理论上潜在的PPI相关不良反应风险也可能会增加。另外要注意，有些患者可能需要终身治疗，“假警报”可能导致这些患者停止治疗不当而带来潜在的严重后果。 总之，研究人员、媒体、医学和科学期刊应采取平衡、批判性和负责任的态度报告流行病学资料，不应向公众过度表达证据级别薄弱且不确定的结果。研究人员需要了解目前观察性研究的局限性，这些研究提出的证据薄弱而不坚实，不应阻止处方者对有适当适应证的患者进行适当剂量的PPI。（杨熙华翻译整理 ） 药学专家观点 瑕不掩瑜，冷眼静看质子泵抑制剂 作者 北京协和医院药剂科 朱珠 近期美国学者发表的“PPI治疗相关副作用”综述，从基础研究和临床研究的角度论述了PPI治疗的安全性、有效性以及适宜性和经济性，并从科学视角评价了既往相关研究的严谨性，值得研读，堪称范文。 PPI的有效性和临床必要性毋庸置疑。文中亦再次明确了美国食品与药物管理局（FDA）批准的PPI适应证（表1），鼓励过分外延或用推测的口吻夸大其风险。
PPI研究的是非曲直应有科学评判。文中介绍了希尔（Hill）标准，引导读者从研究设计、数据处理、参数应用的角度重新审视既往研究文献及其过热的结论，思考数据与结论之间的关联强度、一致性、特异性、暂时性、生物梯度、生物学似真性、顺应性、实验基础、相似性，并以PPI长期使用后的11个已知不良反应的研究文献为例用图表加以说明。 随后，引入“ 残余混杂”概念，结合Hill 标准再次对与长期PPI治疗相关的不良作用的绝对和相对危险率内容（表2）进行剖析，展示了这11个已知不良反应的研究判定并不都那么确凿。
注意：该表中提供的绝对和相对危险率估计基于随机临床试验、荟萃分析或大型观察性研究。该表的目的是对绝对和相对危险率进行比较，进行危险估计的同时不等于研究者认为其中存在因果关系。 全球从未停止对PPI安全性的关注。小样本研究外延也罢，研究设计特异性有限也罢，关联强度不足也罢，一定数量的临床病例报道和药品不良反应报告与分析，不断刺激着美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧盟等国家和地区的食品药品管理部门的神经，在过去的10年里累计50余次发布PPI的风险警示和使用安全公告。 关于PPI的争议围绕其使用适宜性。作者强调，作者、编者和期刊都应以平常心来客观评价PPI剂的安全性，凡是符合用药适应证的患者不妨继续进行PPI的治疗；而剂量过大、疗程过长、无适应证用药等情况，不宜鼓励；对15%～20%的亚洲人拥有肝药酶2C19慢代谢特征者，更需酌情减量。 消化领域专家观点 结合国内外证据，正确指导我国PPI临床应用 上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科 何相宜 袁耀宗 PPI是目前临床作用最强的抑制胃酸分泌的一类药物，为酸相关性疾病治疗带来了里程碑式的进步。随着临床酸相关性疾病、心脑血管等其他系统疾病发病率的增加，PPI在临床应用日益增多，并以其疗效好、不良反应少的优点成为消化科的首选药物。但随着PPI的长期使用或部分超适应证的不合理使用，与之相关的不良反应也逐渐凸显出来，应引起临床医师的重视。 “PPI 治疗相关副作用”综述文章回顾了多项PPI治疗相关并发症的研究，采用因果评判标准、探讨可能的残留混杂因素，进行偏倚分析。文章指出，目前无确切证据可证实多数不良反应与PPI治疗的因果关系，而混杂因素和不当解释也导致目前PPI安全性认识尚有差异。 另外，在对长期PPI治疗相关不良反应的绝对和相对危险率（表2）的分析中也指出，部分不良反应的观察对象人群平均年龄为50～77 岁。因此，该文章从正面角度提出不应阻止处方者对有适应证的患者进行适当剂量的PPI治疗。 就国内情况而言，由于我国PPI普遍使用的剂量及疗程均不及欧美国家，同时国内药物不良反应报告系统执行力不够，因此PPI相关不良反应报告也相对更少。我们查阅到的2012-2017年国内已发表高质量的有关长期PPI应用所产生不良反应的研究报道也较少。 2014年，蒋绚等人统计了长期服用（>1年）PPI患者的不良反应发生率，结果显示，半量或常规量长期服用PPI者髋骨骨密度有下降趋势，血清胃泌素轻度升高，但对维生素B12等营养物质及血清微量元素水平影响不大。同年，王凯等人采用葡萄糖氢呼气试验，研究长期服用PPI是否会发生小肠细菌过度生长；结果提示，长期PPI治疗者可并发小肠细菌过度生长，且发病率与PPI服用时间呈正相关。 今年初，美国胃肠病学会（AGA）针对长期应用PPI研究中的相关风险进行评估，给出了以下建议：①对于GERD中的糜烂性食管炎或因GERD引起食管狭窄的患者，应采用PPI短期治疗、维持治疗及长期症状控制；② 对于短期PPI治疗有效、无并发症的GERD 患者，应在治疗缓解后尝试PPI停用或减量；③对于那些不能降低药物剂量的患者，应在准备终生服用PPI前，行食管pH值/阻抗监测；④ 对于巴雷特食管（BE）及有症状的GERD 患者，应长期应用PPI 治疗；⑤ 因服用非类固醇类抗炎药（NSAID）而有溃疡相关性出血的高危患者，如需要继续服用NSAID，应采用PPI治疗；⑥ 应定期评估长期应用PPI 的剂量，以便采用最低有效PPI剂量；⑦ 不应根据潜在风险来选择PPI类别。 根据上述2篇文章的主要观点，结合国内患者应用PPI的剂量及疗程均不如欧美患者，笔者认为我们应重视长期应用PPI可能发生的潜在风险，但更应采用美国AGA的建议，更合理地应用PPI，或可为患者带来更多益处。 |
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