FDA因安全原因叫停罗氏、BMS、默沙东PD-1/L1抑制剂临床试验

2017年9月15日，制药巨头罗氏(Roche)宣布FDA要求公司暂停(已入组或经治疗获益的患者依然可以继续)目前进行的Tecentriq(阿特珠单抗)与Pomalyst(泊马度胺)\ Revlimid(来那度胺)联用治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床1b\1\2b期试验。

截止目前，已上市的和尚处于临床阶段的主要PD-1/L1抑制剂产品有5种。由于PD-1/L1抑制剂单独使用的应答率较低，对一般实体瘤仅为15-20%，对黑色素瘤的应答率在50%左右，并且默沙东Keytruda对临床生物标记物要求较高。因此，PD-1/L1抑制剂与其他药物联用以提高响应率便成为水到渠成的事情。

此次叫停是近期FDA叫停的第三组PD-1/L1抑制剂联用试验，理由依然是基于安全考虑，但这并不能说明PD-1/L1抑制剂本身存在安全性问题，推测主要原因是PD-1/L1抑制剂与Pomalyst(泊马度胺)\ Revlimid(来那度胺)联用所导致的。

Pomalyst(泊马度胺) 最早于2013年1月8日获FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤 ，Revlimid(来那度胺)最早于2005年前后在美国上市，用于治疗多发性骨髓瘤，两种小分子药物均在临床上应用多年，单独使用时有可靠的安全保障。

 

此外，部分PD-1/L1抑制剂已经获批上市，虽然时间并不长，但已有数据显示在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)时并未出现严重安全性问题。

 

其他安全原因叫停的试验

① 2017年9月7日，FDA叫停Opdivo药物联用治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的3项临床试验，分别是处于3期(CheckMate-602) Opdivo、 埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松联用试验，以及两项处于1期临床的(CheckMate-039) Opdivo、Daratumumab、泊马度胺、地塞米松联用和(CA204142) Opdivo、 埃罗妥珠单抗、泊马度胺、地塞米松联用。

② 2017年7月6日，FDA暂停了默沙东Keytruda的3项联用临床试验Keynote-183\185\023，3项试验都涉及到泊马度胺或来那度胺。

 

目前，PD-1/L1与泊马度胺或来那度胺联用出现安全问题的深层次原因尚不得而知，FDA应该是在意识到此类组合具有潜在的致命安全隐患后才叫停试验，或许随着调查的深入，其背后的原因能够水落石出，并找出合理的解决方案。至于PD-1/L1，截止目前已有上百例临床试验，这需要大量的时间修正该类药物在临床应用方面的地位，期间出现试验失败的情况也在所难免。

 

PD-1/L1抑制剂尚处于实际应用的早期阶段，虽然它具有较广泛的适应症范围，但是单独使用时响应率较低，与其他抗肿瘤药物联用的临床试验也尚处于研究早期，虽然可以为临床治疗提供了大量备选方案，但这也增加了临床治疗的复杂性，此外，对药物耐药性以及肿瘤复发方面的信息依然空白。