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甲状腺乳头状癌中央区及颈侧区 淋巴结转移相关因素探讨
卢秀波 中国实用外科杂志2017,37(9):952-955
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，也是头颈部最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率逐年增高。分化型甲状腺癌（DTC）占所有甲状腺癌的95%左右，其中，甲状腺乳头状癌（PTC）占DTC的90%以上。多数PTC生长较缓慢，但颈部淋巴结转移出现早。颈部淋巴结转移是甲状腺癌病人复发率增高和存活率降低的主要原因，因此，探讨淋巴结转移的危险因素非常重要。相关研究显示，癌灶直径、年龄、腺外侵犯、性别、BRAFV600E突变是PTC中央区及颈侧区淋巴结转移的危险因素。
作者单位：郑州大学第一附属医院甲状腺外科，河南郑州450052 E-mail：doctorluxiubo@126.com
甲状腺癌是常见的恶性肿瘤，近年来其发病率逐年增高。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是其最常见的组织学类型，其中伴有颈部淋巴结转移者可达 34.0%～64.1%［1］。目前临床上PTC病人的颈部淋巴结处理主要遵循两个原则：（1）预防性清扫中央区淋巴结。（2）治疗性或诊断性清扫颈侧区淋巴结。由于PTC病人颈部淋巴结转移情况可决定手术方式，并影响预后，因此，探讨淋巴结转移的危险因素非常重要。本文回顾相关文献，对 PTC淋巴结转移的危险因素进行阐述，以期为临床筛选PTC淋巴结转移的高危病人、制定合理的治疗方案提供帮助。
目前认为，中央区（Ⅵ区） 是甲状腺癌颈淋巴转移的第1站，由于影像学检查的局限性，部分中央区转移淋巴结在术前不能被发现，28%～33%的cN0期甲状腺乳头状癌病人在预防性中央区淋巴结清扫后发现淋巴结转移。2013年，Wang等［2］回顾性分析了276例cN0期PTC病人中央区淋巴结转移情况，发现性别、年龄、肿瘤直径、包膜侵犯与否、肿瘤的位置以及是否为多灶性等因素均对中央区淋巴结转移产生影响。 1.1 肿瘤直径 癌灶大小是甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移发生率的危险因素。葛明华等［3］回顾性分析了533例乳头状癌伴有中央区淋巴结转移阳性的病人，指出中央区淋巴结转移发生率随着癌灶最大径的增大而升高，最大径＞1.5 cm组较≤1.5 cm组有更高的转移发生率。Wang等［2］将276例cN0期PTC病人根据肿瘤大小分为4组：直径≤0.5 cm，＞0.5~1.0 cm，＞1.0~2.0 cm以及＞2.0 cm。分析中央区淋巴结的转移发生率，结果显示直径≤0.5 cm组中央区淋巴结转移发生率明显低于其他3组，直径＞2 cm组中央区淋巴结转移发生率明显高于其他3组。由此可见，肿瘤直径越大，中央区淋巴结转移风险越高。 1.2 肿瘤的位置 近年来多项研究发现PTC的中央区淋巴结转移发生率与肿瘤原发灶在甲状腺内的位置有关。许坚等［4］报道，位于甲状腺上极的乳头状癌，颈部侧方淋巴结Ⅱ区有较高的淋巴结转移发生率。周彬等［5］分析了256例甲状腺乳头状癌病人资料证实，癌灶位于甲状腺上极时，中央区淋巴结转移发生率相对较高，可达38.6%。 Xiang等通过回顾性分析949例甲状腺乳头状癌病人，指出甲状腺肿瘤位于甲状腺上极是中央区淋巴结转移的独立影响因素。 1.3 年龄 彭琛等［6］回顾性分析了1401例乳头状癌并中央区淋巴结清扫的病人资料，认为病人年龄＞45岁是中央区淋巴结转移的独立危险因素。张磊等［7］分析了350例甲状腺乳头状癌并中央区淋巴结清扫病人的资料，也得出了相同的结论。这些都与2015年美国甲状腺协会（ATA）关于甲状腺结节的诊疗规范中提出的年龄分界为45岁相同，认为年龄＞45岁病人颈部淋巴结转移的风险更大。 1.4 性别 虽然女性PTC的发病率明显高于男性，但是多项研究均发现男性是中央区淋巴结转移的独立危险因素［8-9］。Sun等［10］通过对20项研究9084例cN0期PTC病人进行分析，结果发现男性PTC病人的中央区淋巴结转移发生率通常为41.0%～73.3%，而女性病人中央区淋巴结转移发生率通常仅为 26.0%～42.4%，两者差异有统计学意义。Nam等［11］对176例甲状腺乳头状癌病人的前瞻性研究表明，男性病人更易发生中央区淋巴结的转移。 1.5 被膜侵犯 Qu等［9］等回顾性分析了7719例甲状腺乳头状癌病人资料，结果显示肿瘤侵犯被膜的病人有更高的中央区淋巴结的转移发生率。多因素分析显示，肿瘤侵犯被膜是甲状腺癌中央区淋巴结癌转移的独立危险因素，原因可能是PTC 肿瘤细胞一旦侵犯甲状腺被膜，便容易沿被膜周围丰富的淋巴组织向周围扩散。 1.6 基因突变 基因突变是近年来研究的热点，BRAF基因基因突变和RAS基因突变等都与甲状腺乳头状癌的发生和发展有关。其中BRAFV600E是PTC最常见的基因突变，目前观点认为BRAFV600E突变的甲状腺乳头状癌对131I治疗的敏感度降低，促甲状腺激素（TSH）抑制效果差，复发率更高，预后相对较差。文献［12］对156例甲状腺乳头状癌病人的BRAFV600E和颈部淋巴结癌转移进行了回顾性研究，发现BRAFV600E只是PTC的一种常见基因突变，突变率高达56.9%，与PTC的中央区淋巴结转移没有确切的联系。但是Ma等［13］通过对31项研究共计37 355例cN0病人的Meta分析，结果显示BRAFV600E突变与中央区淋巴结转移明显相关。笔者认为两项研究结果的不同可能是样本量不同造成，相比之下大样本量的研究可信度更高。
颈侧区淋巴结转移的发生率明显低于中央区。在颈侧区的5个分区中，颌下、颏下淋巴结（Ⅰ区）、颈后区淋巴结（Ⅴ区）转移发生率较低［14］。大宗病例回顾性分析显示，颈侧区淋巴结转移最常见为Ⅲ区，其次依次为Ⅱ、 Ⅳ及Ⅴ区，但有新的统计显示：淋巴结转移最常见的是Ⅲ、Ⅳ区，二者转移发生率差异无统计学意义［15］。PTC的淋巴结转移与淋巴回流有关，临床可见甲状腺上极病灶发生Ⅱ区淋巴结转移，而其他区未见转移病例。有观点认为，甲状腺中上部的肿瘤更容易中央区淋巴结癌转移，而甲状腺中下部的肿瘤更容易颈侧区淋巴结转移。另外，一般颈侧区淋巴结转移多发生在病灶的同侧，部分靠近峡部病灶会避开同侧淋巴结，直接发生对侧淋巴结转移。Chen等［16］对106例cN0期PTC病人行颈侧区淋巴结清扫，结果发现颈侧区淋巴结转移与病人的性别，肿瘤直径，中央区淋巴结转移个数相关，与年龄和是否多灶性无关。 2.1 性别 陈锐等［16］的研究结果显示，男性病人颈侧区淋巴结转移发生率为83.3%，远远高于女性的48.9%。 Girardi等［17］对317例甲状腺乳头状癌病例进行回顾性分析，最终得出结论：男性是颈侧区淋巴结转移的高危因素。Kim等［18］的研究也得出同样结论，男性病人更易发生颈侧区淋巴结转移。 2.2 肿瘤直径 多项研究证实肿瘤直径与PTC病人侧颈区淋巴结转移有密切相关。向俊等［19］认为原发灶直径越大，颈侧区淋巴结转移发生率越高，原发灶直径＞2 cm的病人颈侧区淋巴结转移发生率远远高于直径≤2 cm者。Kim等［18］则分析了490例甲状腺乳头状癌病人资料，发现肿瘤直径可用来预测颈侧区淋巴结转移的风险。 2.3 被膜侵犯 Girardi等［17］发现甲状腺被膜侵犯组病人颈侧区淋巴结转移发生率高达32.9%，远高于无被膜侵犯组。同样，Bardet等［20］认为甲状腺肿瘤被膜侵犯是侧颈区淋巴结转移的独立危险因素之一。 2.4 肿瘤的位置 Hunt等［12］对201例PTC病人进行了回顾性分析，发现有39例病人出现颈侧区淋巴结转移。在这39例病人中，76.9%的PTC肿瘤原发灶位于甲状腺腺体的上部，这意味着肿瘤在甲状腺腺体内的位置与颈侧区淋巴结转移有密切关系。另有研究发现，颈侧区Ⅲ、Ⅳ区淋巴结转移的肿瘤原发灶有89.8%位于甲状腺中部及以下位置，而Ⅱ区淋巴结癌转移的肿瘤原发灶有77.8%的可能发生于甲状腺上部的位置［21］。 2.5 中央区淋巴结转移 陈锐等［16］认为随着中央区淋巴结阳性数的增多，颈侧区淋巴结转移发生率逐渐增高，同时颈侧区淋巴结平均阳性数也逐渐增多。Lee等［22］同样认为中央区淋巴结转移个数＞3枚则颈侧区淋巴结转移发生率明显增高。
手术治疗甲状腺乳头状癌的根本目的是去除恶性肿瘤病灶，降低疾病复发风险，提高病人的存活率。由于颈部淋巴结转移是影响甲状腺乳头状癌预后的重要因素，28%～33%的cN0期甲状腺乳头状癌病人在预防性中央区淋巴结清扫后发现淋巴结转移。因此，笔者建议在行甲状腺乳头状癌手术时常规行病灶同侧Ⅵ区淋巴结清扫术。颈侧区淋巴结不做预防性清扫，考虑颈侧方Ⅲ区或Ⅳ区有淋巴结转移时，可行Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ区淋巴结的清扫术，当合并Ⅴ区淋巴结转移时，则应同时清扫Ⅴa和Ⅴb区的淋巴结。 对于术前超声检查、穿刺淋巴结病理学检查、淋巴结穿刺洗脱液或者术中探查发现颈侧区淋巴结转移阳性病人，行侧颈区淋巴结清扫已经形成共识。鉴于不同地区医疗条件、医疗水平的不同，颈侧区淋巴结癌转移容易漏诊，临床医生须根据性别、年龄、肿瘤直径、包膜是否被侵犯、中央区淋巴结转移个数以及相关辅助检查进行综合评估，制定合理的手术方案。 （参考文献略） （2017-07-03收稿）
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