殊途同归 一致百虑——EGFR-TKI术后辅助治疗价值回顾探索

编译：广东省人民医院  刘思旸

手术作为早期非小细胞肺癌的治愈手段之一，有着不可撼动的地位，然而由于肿瘤负荷等因素导致术前微转移存在，30%-70%的术后患者不可避免的走向复发转移的命运。因此，基于国外多项回顾性和前瞻性研究，广泛推荐具有高危因素的IB期及II-IIIA期患者接受术后辅助化疗以延长复发转移时间。

尽管IALT和LACE两项大型荟萃分析奠定了早期手术后辅助化疗地位，但其有限的疗效以及不可忽视的毒副反应似乎使辅助化疗走入平台期。随着靶向治疗在晚期携带驱动基因突变NSCLC的屡战告捷，以靶向治疗为策略的辅助设计应运而生，针对早期携带驱动基因突变患者，术后靶向辅助治疗能否带来新思路？中所周知EGFR基因突变是预测EGFR-TKI有效生物标志物，然而既往基于EGFR-TKI辅助治疗的临床试验并未将EGFR作为纳入标准，或是错误选择EGFR检测手段，最终均以阴性结果收场。

基于此，上海复旦大学附属肿瘤医院胸外科陈海泉教授团队2016年发表的一项meta数据分析研究，回顾性汇总既往比较辅助EGFR-TKI和化疗相关研究，通过更大量人群样本探讨术后辅助EGFR-TKI疗效并为未来的辅助靶向临床试验设计开展提供了新的证据。

非选择人群中辅助TKI治疗效果

研究共纳入5项临床研究共计1960例患者数据，其中1019例患者接受EGFR-TKI辅助治疗（Table1）。首先来看一下非选择人群中EGFR-TKI辅助治疗的DFS与OS。基于随机统计模型，辅助靶向治疗组DFS显著获益（HR 0.86, 95%CI 0.74-1.00），此项结果虽无明显发表偏倚但纳入的5项研究之间异质性明显（I2=83.4%，P<0.001）（figure>

那么，EGFR-TKI的辅助治疗时长是否会对DFS产生影响呢？当研究者将治疗时长的cut-off值定义为10个月时，长于10个月的患者与短于10个月的患者相比，二者DFS并无明显差异。但当cut-off值提高至18个月时，治疗时间长于18个月的患者在DFS方面显著获益。

至于OS，相比对照组，辅助TKI组并无明显统计学差异。

EGFR突变人群中辅助TKI治疗效果

鉴于亚组分析及meta回归揭示EGFR基因突变状态是导致异质性的唯一因素，研究者进一步集中分析EGFR突变人群中辅助TKI的治疗效果。

5项研究共计660例EGFR突变患者纳入分析，其中254例接受辅助TKI治疗。结果显示辅助TKI治疗组DFS显著获益（HR 0.48, 95%CI 0.36-0.65）（Figure2），意味着辅助TKI将术后复发相对风险降低了52%，相当于3年DFS有9.5%的绝对获益，并且此项结果无明显异质性及发表偏倚。而在OS方面，辅助TKI治疗组稍显优势（边缘统计学差异）（HR 0.72, 95%CI 0.49-1.06）。

辅助TKI与复发转移模式

基于1536例患者的分析结果，EGFR-TKIs辅助治疗将远处转移概率由25.1%降至20.6% （OR 0.71, 95%CI 0.56-0.92），但未能影响局部复发情况。

研究者进一步从复发转移部位方面分析，辅助TKI与对照组患者中，肺部均是最常见复发转移部位，分别有17.4%与16.6%。虽然辅助TKI有降低脑转移以及骨转移的趋势，但未达到统计学差异。

同归而殊途 一致而百虑

目前辅助靶向的主要挑战是肿瘤内异质性以及在早期患者中使用靶向治疗是否会影响肿瘤生物学特性的争议。所谓肿瘤内异质性即肿瘤存在具有不同分子特征的亚群细胞。若某类细胞亚群基因状态为野生型或其他耐药突变，那么靶向治疗对这部分细胞群无效。克服异质性的一种可能治疗方法便是将靶向治疗药物与化疗药物相结合。JMIT临床研究发现在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，相对于单独使用吉非替尼，一线使用吉非替尼联合培美曲塞会获得更优越的PFS，而OS数据尚不成熟。这种联合方法在辅助治疗中的效果需要更大规模的临床试验来证实。另外一种担忧则是辅助靶向是否会诱导肿瘤产生更多的耐药基因。这一点我们可以根据在肿瘤复发时的二次活检结果来判断。在SELECT研究中，15例复发患者进行二次活检仅发现1例T790M突变，有63%的患者再次接受TKI治疗后PFS长达10个月。说明使用厄洛替尼辅助治疗的患者在复发后依然对TKI敏感。TRACERx的研究同样也提示即使在选择压力下，常见通路表达会下调，但在复发灶的亚克隆分支中仍会富集主克隆基因或通路变异，部分解释了靶向耐药后继续维持靶向治疗仍可带来一定获益。

在治疗时长方面，普遍认为治疗时间越长获益越明显。在GIST研究中接受伊马替尼治疗三年的患者在DFS与OS方面均优于一年治疗患者。本研究中，以治疗时间为10个月为cutoff并未观察到显著疗效差异，而以18个月为cutoff时可以观察到，TKI应用越久，疗效越好的现象。今年在ASCO上汇报的ADJUVANT研究中位TKI应用时间为21.9m，也是饱受质疑的一点，假如TKI应用时间为1年左右（与10个月相近），是否会得到不一样的结果。正在进行中的NCT 01746251临床试验着重于探索辅助TKI不同治疗时长与疗效的相关性，也许会为辅助TKI最佳治疗时间问题拨云开雾。

该项研究做为首个探索辅助TKI疗效的meta分析，揭示了辅助TKI在EGFR基因突变人群中的显著疗效，即将术后复发相对风险降低了52%，并显著减少肿瘤远处转移。所谓“殊途同归”，我们之所以在拥有辅助化疗这一治疗手段的基础上继续探索辅助靶向，是因为我们都期望患者可以用最低的“副作用”成本，取得最大的生存获益。未来辅助靶向治疗临床试验将更着重于探索最佳治疗时间及联合化疗的有效性。

参考文献：

Huang Q, Li J, Sun Y, Wang R, Cheng X, Chen H, Efficacy ofEGFR tyrosine kinase inhibitors in the adjuvant treatment for operablenon-small-cell lung cancer by a meta-analysis, CHEST (2016), doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.