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本期为大家带来的是肠道微生物与机体健康之间的关系的研究进展盘点，希望读者朋友们能够喜欢。 1. Hepatology：药物伤肝？可能跟肠道菌群有关系 DOI: 10.1002/hep.29327 药物会在肝脏被各种酶分子分解变成代谢物随后通过排泄途径以粪便和尿液的形式排除，除此之外药物还会在肠道细菌的作用下发生化学反应，这是一条非常重要的途径但是经常被忽视。在一项新研究中，科学家们发现肠道菌群可能会选择性的改变药物的分解过程，这会引起一些病人发生药物诱导的肝损伤，服用药物以后产生意想不到的副作用。对该过程的发现和了解将有助于开发新的策略改善药物治疗效果减少药物副作用。 在这项研究中，研究人员对一种叫做tacrine的阿尔茨海默病治疗药物进行了研究，这种药无可能引起肝脏损伤。“肠道微生物对药物命运的影响只在市场上的一小部分药物中进行过研究。目前还不太清楚肠道菌群对于不同病人服用同一种药物产生的应答差异到底有何贡献。了解病人对药物治疗的应答差异具有重要的临床意义，也为药物开发和病人病情管理提出了重要挑战。”文章作者Eric Chan教授这样说道。 研究人员发现受药物诱导肝损伤影响的大鼠会经历一个叫做“增强型肠肝循环”的过程，意思就是胆汁中排泄的药物代谢物会被肠道细菌重新变成药物并被肠道再次吸收。研究人员发现在发生药物诱导肝损伤的大鼠肠道中，与药物重新转变过程有关的某一种特定细菌会有更高的丰度。如果使这种细菌失去活性，肝脏的损伤就会减轻。 这项研究首次证实了肝肠微生物群体会对tacrine造成的肝脏损伤产生影响。虽然只对tacrine这一种药物进行了研究，这一发现也会对分析其他药物的副作用有重要启示。 2. Sci Rep：吃鱼油让你的肠道菌群更健康 DOI: 10.1038/s41598-017-10382-2 含有omega-3不饱和脂肪酸和大量纤维以及促进益生菌生长的健康饮食能够改善肠道菌群多样性，来自英国诺丁汉大学和伦敦国王学院的研究人员通过一项新研究得出这一结论。相关研究结果发表在国际学术期刊Scientific Reports上。 他们对一个大型的中年和老年女性队列进行了肠道菌群检测，包括菌群多样性、益生菌丰度，还检测了血清中omega-3不饱和脂肪酸的水平。他们发现饮食中omega-3不饱和脂肪酸摄入更多血清中水平更高的女性其肠道菌群的种类也更加多样。而菌群的多样性与许多健康状况都有相关性，比如糖尿病、肥胖和炎症性肠病。 文章作者Ana Valdes教授表示：“人类肠道得到了许多关注，并且科学家们发现肠道与许多种人类健康问题都有联系。我们的消化系统中驻扎着几万亿微生物，其中大多数都对我们有益，在消化、免疫系统甚至体重调节方面发挥重要作用。” “在关于Omega-3脂肪酸和肠道菌群组成的关系方面，我们这项研究是有记载的最大的研究。这一队列中共有876名女性志愿者，我们曾经借助该队列研究人类基因对体重和疾病相关肠道菌群的贡献。通过调查问卷我们进一步了解了他们饮食中Omega-3脂肪酸的摄入情况，发现这一数据与他们血清中Omega-3脂肪酸的水平都与肠道益生菌的多样性和丰度有很强的关联。” 研究人员发现血清中高水平的omega-3脂肪酸还与肠道中一种叫做N-carbamylglutamate（NCG）的化合物水平升高有关。这种化合物能够降低动物肠道中的氧化应激水平，研究人员认为omega-3发挥的一些好的作用可能与诱导细菌产生了这种物质有关。 之前一些研究曾经发现omega-3脂肪酸在减轻胰岛素抵抗、高血压、关节炎、血栓，降低一些癌症风险，防止认知下降方面有作用。这项新研究又增添了新证据表明omega-3脂肪酸还可以在多样性和组成方面改善肠道菌群。 3. Nature：揭秘肠道菌群与人类细胞对话机制 有望帮助开发多种人类疾病的新型疗法 doi:10.1038/nature23874 我们与居住在体内数以万亿计的微生物菌群之间有一种奇妙的共生关系，彼此之间互相帮助，这些微生物菌群甚至会说同一种语言，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自洛克菲勒大学及西奈山伊坎医学院的研究人员通过研究发现了一些特殊的共性，或能帮助科学家们对肠道菌群进行改造来帮助开发治疗人类多种疾病的新型疗法。 研究人员Sean Brady表示，尽管在很多方面不同，但肠道菌群和人类细胞能够根据配体分子以一种相同的化学语言来进行沟通交流，基于此，研究人员开发了一种新方法来对肠道菌群进行遗传工程化操作使其产生特殊的分子，通过改变人类机体的代谢来潜在地治疗多种人类疾病，通过引入修饰后的肠道菌群就能够帮助降低动物机体的血糖以及其它代谢改变。 分子模拟 研究人员开发的方法涉及配体的锁钥关系，配体能够与人类细胞表面的细胞膜上的受体进行结合来产生特殊的生物学效应，在这种情况下，由细菌产生的特殊分子就能够模拟人类的配体，同一系列名为GPCRs的受体分子进行结合（GPCRs：G蛋白偶联受体）。很多GPCRs与多种机体代谢疾病的发生直接相关，同时其也是很多药物疗法的常用靶点，通常GPCRs存在于胃肠道中，当然胃肠道中也是肠道菌群的栖息地，研究者认为，如果你想要和细菌对话，那么胃肠道就是绝佳的地方。 这项研究中，研究者Cohen及其同事对肠道菌群进行工程化操作使其产生特殊配体N-酰胺，这种配体能够同名为GPR119的特殊人类受体分子结合，GPR119主要参与人类机体中葡萄糖和食欲的调节，此前研究者也发现该受体能够作为治疗糖尿病和肥胖的特殊靶点分子。研究者表示，他们所开发的细菌配体几乎同人类配体结构完全相同。 操作系统 研究者表示，机体中所有细菌中的所有基因在某一个时刻都能够被测序，在过去研究中，研究者Brady的实验室从土壤中“发掘”了很多微生物并试图从这些微生物机体中寻找天然的治疗制剂，而研究者Cohen则对人类粪便样本开始进行研究试图寻找能够进行工程化操作的肠道菌群，研究者发现他们能够对这些特殊细菌进行培养并且将其置于大肠杆菌中促其生长，随后就能够看到大肠杆菌能够工程化制造哪些细菌了。本文研究仅仅是研究者开始深入探究肠道菌群的第一步，后期他们将会通过更为深入的研究来扩展与人类机体相互作用的肠道微生物菌群的理解。 4. PNAS：组织相容性复合体通过调节肠道微生物稳态保护机体不受I型糖尿病与其它自体免疫性疾病的影响 DOI: 10.1073/pnas.1712280114 最近一项研究发现，一种保护机体抵抗自体免疫疾病，尤其是I型糖尿病的基因是通过改变肠道微生物的组成发挥功能的。小鼠水平的试验结果表明，发育关键时期如果体内的肠道微生物组受到抗生素的破坏之后，该基因保护机体免受I型糖尿病的作用会受到明显的影响。这一发现再次强调了婴幼儿应尽量避免接触抗生素的重要性。 控制机体免疫系统的平衡是十分复杂的。达到这一目标必须同时保持对外源病原体的敏感性以及对自体分子的耐受性。如果免疫系统错误地对自体发起攻击，则会导致自体免疫疾病的发生。保证免疫系统的特异性的关键在于细胞表面的组织相容性复合体（MHC）。长期以来，科学家们已经知道编码这些蛋白质的基因能够阻止自体免疫疾病的发生，尤其是I型糖尿病。 然而，这些基因以及蛋白质调节机体的免疫系统的活性的内在机制一直了解的不够清楚。如今，来自哈佛大学的研究者们发现这些基因中至少有一种是通过调节肠道微生物的稳态发挥其保护功能的。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。实验结果表明，尽管拥有这一基因，但小鼠如果在出生之后的一段时间内接受抗生素处理，使其肠道内的微生物结构受到破坏之后，仍然会产生严重的胰腺炎（I型糖尿病的前期症状）。 这项发现证明肠道微生物是自体免疫疾病以及胰腺功能的重要催化剂。肠道微生物组结构的破坏会导致糖尿病的发生。这一发现为靶向肠道微生物的抗糖尿病免疫疗法提供了新的思路。 5. Science：神奇！吃季节性的食物，肠道微生物也会季节性变化！ DOI：10.1126/science.aan4834 根据一项对一个目前尚存的狩猎采集者群体的研究，我们肠道里的微生物会随季节发生变化。 来自非盈利项目Human Food Project的Jeff Leach 正在着手研究微生物在人类健康中的角色，他的团队花费了超过一年的时间从350个住在坦桑尼亚的哈扎人（Hadza）处收集粪便样品。他们发现，哈扎人的肠道微生物多样性比西方世界居民多30%。事实上，哈扎人的肠道菌群多样性程度，跟过去所报道的拥有世界上最丰富的微生物多样性的委内瑞拉亚诺玛米人（Yanomami）相近。 这两个群体的肠道微生物多样性并不足为奇，因为他们几乎从未摄入过抗生素和加工食品。但是Leach的团队仍然发现了哈扎人的肠道微生物是呈季节性变化的，以年为周期循环改变。多样性的峰值在旱季，也就是当普氏菌属变得特别丰富的时候。另外，表现出最大年度波动的细菌往往不存在于在西方生活方式的人的肠道中。 这些肠道微生物的年度变化可能是由于哈扎人的饮食的周期性变换。在坦桑尼亚的旱季，哈扎人食用很多肉类和块茎类蔬菜，以及猴面包树的果实，但是在雨季，他们会食用更多的蜂蜜和浆果。普氏菌特别善于分解植物组织，因此在旱季显得特别有用。 Leach也认为，景观地貌的季节性变化也会影响到微生物。'这或许听起来有点嬉皮，但这就是环境啊！' 研究者们已观察到在农业文化中肠道微生物的季节性变换，但是关于哈扎人的发现是首次探测到年度的周期变化，荷兰瓦赫宁根大学的Willem de Vos说。他预计，在其他具有季节性饮食变化的群体中微生物或许也会周期性改变，包括打算吃时令食物的我们。 Leach采用哈扎人的生活方式生活了数月，来看他自己的肠道微生物是否跟他们类似。他甚至给自己进行了哈扎人粪便移植。这些结果尚未发表，不过Leach已经回到美国，并表示部分哈扎人的肠道菌已在他体内存活。 'Leach非常大胆，像一只豚鼠。'他的同事、斯坦福大学的 Justin Sonnenburg说。 通常认为，某些特定的健康问题会出现是因为我们的身体也许没有很好地适应与西方饮食和生活习惯相关的微生物。不管怎样，终将会有很多研究告诉我们，像Leach一样进行细菌移植是否是一个好方法。Sonnenburg说。 6. Nature：接种有益肠道细菌可预防新生儿败血症 doi:10.1038/nature23480 根据一项新的临床试验的结果，简单的合生素（synbiotic, 也译作合生元）---作为一种益生菌（probiotic）的植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）与益菌素（prebiotic）果寡糖（fructooligosaccharide）的组合使用---在新生儿中能够有助预防有时是致命性的败血症和降低下呼吸道感染。相关研究结果发表在2017年8月24日那期Nature期刊上，论文标题为“A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India”。 美国内布拉斯加大学的Pinaki Panigrahi教授和他的同事们治疗了印度奥里萨邦村庄的4556名足月新生儿，在这些村庄里，存在着较高的婴儿死亡率和传染病发生率。他们发现这种合生素组合使用（每次治疗仅花费1美元）降低新生儿败血症和死亡40%：在安慰剂组中，发生率为9%，而在接受这种合生素实验性治疗的新生儿组中，这一数字为5.4%。 败血症是对一种全身炎性反应的临床诊断，这种全身炎性反应是由于能够导致重要器官损伤和死亡的感染触发的。根据Panigrahi的说法，在发展中国家，败血症一直是婴儿患病和死亡的一种主要的来源，但是精准的婴儿患者数量是很难确定的，相反这些婴儿会被确诊为“一种可能的严重性细菌感染（possible severe bacterial infection, pSBI）”。 在一项初步研究已证实植物乳杆菌持久地在出生后的头三天内口服合生素的婴儿肠道中定植（Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, doi:10.1097/MPG.0b013e31815a5f2c）之后，这些研究人员开启当前的这项更大的临床试验：让两到四天大的健康婴儿在整整7天内口服安慰剂或合生素。这种策略有助非致病性的共生菌在肠道定植，从而建立一种最优的免疫系统来更好地保护出生后头几个月的婴儿。 这些研究人员随后在60天的时间内追踪这些婴儿是否因细菌感染或其他的疾病到当地医院就诊。在这项临床试验期间，总共有319名婴儿因pSBI和/或败血症住院。 在因细菌感染住院的婴儿当中，27名婴儿来自安慰剂组，6名婴儿来自合生素治疗组。在口服益生菌的婴儿当中，感染上革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的风险分别下降82%和75%。 根据Panigrahi的说法，下呼吸道感染也下降了34%：在对照组中，这种感染发生率为6.1%，而在实验性治疗组中，这一数字为4%，这是一种出乎意料之外的结果。这提示着合生素可能改变体内免疫反应的性质，增加对除肠道感染之外的感染的免疫反应。 这些研究人员发现，这种合生素口服制剂具有良好的耐受性，仅报道了一例胃肠道不良事件。这项临床试验花了10年多的时间才完成。 美国加州大学戴维斯分校儿科统计学家Daniel Tancredi说，“这是一项很不错的研究，这是因为它采用了比较大的大多数是足月婴儿的样品来严格地评估一种特定的益生菌/益菌素组合是否能够降低世界上因发生细菌感染而存在非常高的疾病负担的地区的晚发性临床败血症发生率。”Tancredi未参与这项临床试验，但在同期Nature期刊上发表了一篇题为“Global health: Probiotic prevents infections in newborns”的观点类型（perspective）的论文。 还有两个问题是早产儿是否也可能受益于这种合生素，以及母乳喂养与口服这种合生素同时进行是否在预防感染中发挥着作用。 对Panigrahi而言，最终的目标是利用益生菌并不只是预防败血症，而是预防所有类型的疾病，特别在全世界不断增加的抗生素耐药性问题和炎性疾病的背景下。 这些研究人员如今想要在世界的其他地方，测试相同的或其他的合生素是否可能作为一种预防婴儿败血症、抗生素耐药性细菌感染的手段发挥作用。 7. “无肠道，无荣誉！”，论研究运动员肠道微生物组的意义 顶尖的运动员需要不断地刻苦训练以提高自己的竞技水平，但如今他们或许可以从另外一个方面入手：肠道微生物。最近，科学家们发现肠道微生物能够影响顶尖跑步运动员以及划船运动员的表现能力，他们希望通过开发单菌定植的补剂帮助运动员以及业余的健身爱好者提高训练的效果以及对营养物质的吸收水平。 相关结果在第254届美国化学学会年度会议上得到了展示。 '当我们初次想到这个问题的时候，首先想的是能否通过基因组分析的手段预测谁会是下一个迈克尔乔丹'，该研究的作者之一Jonathan Scheiman博士说道：'但随之而来的一个更不错的问题是，能否通过提取乔丹体内的生物成分，并人工地培养出下一个乔丹呢？' 为了解决这个问题，微生物似乎是一个不错的选择。'我们体内的微生物数量远远超过了细胞的总量'，来自哈佛大学George Church实验室的博士后Scheiman说道。'微生物会影响我们的能量代谢，从而导致我们更容易吸收碳水化合物、蛋白质以及纤维等。此外，它们还参与了炎症反应以及神经功能的实现。因此，微生物组或许与耐力、恢复力以及心理强度等存在内在的联系'。 首先，作者希望找到与提高运动员运动能力有关的特定细菌。它们收集了20名参加了2015年波士顿马拉松的运动员的粪便样本，并且对这些运动员在备赛前后微生物组的改变情况进行了分析。 通过对采集到的细菌济宁基因组测序，作者得到了粪便样本中存在的细菌的类型与数量信息。通过比较比赛前后运动员粪便中微生物的差异，作者发现在马拉松赛后运动员粪便中有一类特殊的细菌出现了数量的急剧变化。'这类细菌的作用是降解乳酸，在高强度的训练过程中，机体分泌乳酸的水平明显高于平常状态，而乳酸则会导致肌肉乏力与困倦。这种细菌或许能够缓解这一现象'。 研究者们从粪便中分离得到上述细菌，并且正在分析该细菌的生理特性。体外实验已经表明其具有降解乳酸的活性，如今研究者们正希望通过小鼠试验验证其能否缓解小鼠出现的乳酸堆积以及疲乏的症状。 在另外一组试验中，作者比较了超级马拉松运动员以及划船运动员的粪便样本中微生物的差异。他们发现一类特异性存在于马拉松运动员体内的细菌，具有降解碳水化合物以及纤维的活性，这对于长距离跑步来说是十分重要的。以上实验结果也表明不同类型的运动也许会培养出不同的微生物组。 8. Science：揭示膳食纤维如何有助肠道保持健康 doi:10.1126/science.aam9949 在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现肠道细菌消化膳食纤维产生的副产物如何作为合适的燃料协助肠道细胞维持肠道健康。 这项研究是比较重要的，这是因为它鉴定出一种让肠道菌群再次恢复平衡的潜在治疗靶标，同时让人们更进一步了解肠道菌群和膳食纤维之间的复杂相互作用。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上，论文标题为“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在发表在同期Science期刊上的一篇标题为“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的观点类型（Perspectives）论文将肠道细菌描述为体内抵抗潜在传染因子（如沙门氏菌）的防御系统中的“搭档”。 论文通信作者、加州大学戴维斯分校医学院医学微生物与免疫学教授Andreas B?umler说，“我们的研究提示着维持肠道健康的最好方法之一可能就是给我们的肠道中的有益细菌喂食膳食纤维，即它们偏好的食物来源。” 他说，“尽管已知肠道是微生物之间持续发起地盘争夺的场地，但是我们的研究提示着有益细菌产生的信号促进肠道限制可能导致潜在有害细菌增殖的资源。” 肠道细菌代谢可消化的膳食纤维，产生短链脂肪酸，这就指示大肠道内壁上的细胞最大化消耗氧气，因而限制扩散到肠腔（肠道内与被消化的食物直接接触的开放空间）中的氧气数量。 论文第一作者、加州大学戴维斯分校医学院医学微生物与免疫学助理教授Mariana X. Byndloss说，“令人关注的是，能够降解膳食纤维的有益肠道细菌不能在富含氧气中的环境中存活下来，这意味着我们的肠道菌群和肠道细胞一道形成一种维持肠道健康的良性循环。” 这项新的研究鉴定出宿主受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是负责维持这种保护循环的调节物。 Bumler说，“当这种宿主信号通路发生功能故障时，它导致肠腔这种的氧气水平增加。这种更高的氧气水平让我们容易遭受沙门氏菌或大肠杆菌等好氧性病原菌感染，这些好氧性病原菌利用氧气战胜竞争性的有益细菌。” 9. Science：肠道细菌与膳食类黄酮联手抵抗流感病毒感染造成的肺部损伤 doi:10.1126/science.aam5336 生活在肠道中的细菌不只是会消化食物。它们也对免疫系统产生深远的影响。如今在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和俄罗斯圣彼得堡国立信息技术大学的研究人员证实一种特定的肠道细菌能够阻止小鼠遭受严重的流感病毒感染，而且可能是通过降解在黑茶、红酒和蓝莓等食物中经常发现的天然化合物---类黄酮（flavonoids）---来实现的。这项研究也表明当在流感病毒感染之前这种相互作用发生时，这种策略可有效地抑制这种感染导致的严重损伤。它也可能有助解释人体对流感病毒感染作出的免疫反应存在着广泛的差异。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon”。 论文第一作者、在圣路易斯儿童医院治疗重症监护患者的儿科医生Ashley L. Steed博士说，“多年来，类黄酮被认为具有保护性：协助调节免疫系统抵抗感染。类黄酮在我们的饮食中是较为常见的，我们的这项研究的一种重要的影响就是类黄酮可能与肠道细菌一起保护我们免受流感和其他的病毒感染。明显地，我们还需要更多地了解，但是我们的结果是吸引人的。” 之前的证据提示着肠道微生物组可能在抵抗严重的流感病毒感染中发挥着重要的作用，但是在这项研究中，这些研究人员旨在鉴定出哪些肠道细菌可能提供这种保护。此外，多年来，营养学家们一直在探究与含有类黄酮的食物相关联的潜在健康益处。 论文通信作者、华盛顿大学医学院病理学与免疫学系教授Thaddeus S. Stappenbeck博士说，“这不仅是食物中富含类黄酮，我们的研究结果证实还需要肠道中具有合适的细菌，这些细菌利用类黄酮控制免疫反应。我们能够鉴定出至少一种细菌利用这些膳食化合物增强干扰素信号。干扰素是一种协助产生免疫反应的信号分子。这会阻止小鼠发生流感相关的肺部损伤。在人体中，这种损伤经常导致肺炎等严重并发症。” 作为这项研究的一部分，Stappenbeck和Steed对人肠道细菌进行筛选以便寻找一种能够代谢类黄酮的肠道细菌。这些研究人员鉴定出这样的一种肠道细菌，他们猜测它可能抵抗流感病毒感染导致的损伤。这种被称作Clostridium orbiscindens的肠道细菌降解类黄酮，从而产生一种增强干扰素信号的代谢物。 Steed说，“这种代谢物被称作脱氨基酪氨酸（desaminotyrosine, DAT）。我们给小鼠喂食DAT，随后利用流感病毒感染它们。相比于未接受DAT处理的小鼠而言，这些小鼠经历更少的肺部损伤。” 有趣的是，尽管接受DAT处理的小鼠的肺部并没有遭受如此多的肺部损伤，但是它们的病毒感染水平与没有接受这种处理的小鼠中的是一样的。 Stappenbeck说，“这些感染基本上是一样的。这种肠道细菌和DAT本身并不会阻止流感病毒感染。但是DAT阻止免受系统伤害肺部组织。” 鉴于每年的流感疫苗并不总是有效地阻止流感病毒感染，这些发现是比较重要的。 Steed说，“但是一旦人们确实遭受流感病毒感染，利用DAT就可能阻止他们患病。这种策略并不靶向流感病毒。相反，它靶向对这种病毒作出的免疫反应。这可能是有价值的，这是因为流感病毒随着时间的推移会发生变异，利用药物和疫苗靶向这种病毒面临着挑战。” 下一步的研究包括鉴定出可能也利用类黄酮影响免疫系统的其他肠道细菌，以及为这些细菌在肠道中未充足定植的人们寻找提高它们的水平的方法。这些研究人员说，在下一个流感季节来临之前喝黑茶和吃富含类黄酮的食物可能并不是一个坏主意。 10. Science：重大发现！在肠道上皮内，罗伊氏乳杆菌诱导促进耐受性的T细胞产生 doi:10.1126/science.aah5825 免疫细胞在肠道中巡逻，确保隐藏在我们吃的食物中的有害细菌不会入侵人体。能够触发炎症的免疫细胞与促进免疫耐受性的免疫细胞处于平衡，从而在不会让敏感组织遭受损伤的情形下保护人体。当这种平衡过于偏向炎症时，炎症性肠病就会产生。 如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和普林斯顿大学的研究人员在肠道中携带一种特定细菌的小鼠体内发现一类促进耐受性的免疫细胞。再者，这种细菌需要色氨酸来触发这些免疫细胞的出现。相关研究结果于2017年8月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4 CD8αα T cells”。 论文通信作者、华盛顿大学医学院病理学教授Marco Colonna博士说，“我们发现一种被称作罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的细菌物种和一群促进耐受性的免疫细胞的产生之间存在关联。罗伊氏乳杆菌是肠道微生物组的一个正常的组成部分。小鼠食物中含有的色氨酸越多，它们拥有的这些免疫细胞就越多。” 如果这些发现也适用于人体，那么这提示着罗伊氏乳杆菌和一种富含色氨酸的食物组合使用可能促进一种更加耐受性的更低炎性的肠道环境产生。这可能有助缓解上百万美国人因炎症性肠病而遭受着的腹痛和腹泻。 这些研究人员发现当小鼠从一出生就在无菌环境下生活时，因缺乏肠道微生物组，它们不会产生这类促进耐受性的免疫细胞。当将罗伊氏乳杆菌引入到这些无菌小鼠的体内时，这些免疫细胞就产生了。 为了理解罗伊氏乳杆菌如何影响免疫系统，这些研究人员在液体中培养罗伊氏乳杆菌，随后将少量的这种含不含细菌的液体转移到从小鼠体内分离出的未成熟的免疫细胞，即CD4 T细胞。这些未成熟的免疫细胞通过下调转录因子ThPOK变成促进耐受性的免疫细胞，即CD4 CD8αα 双阳性上皮内T细胞（CD4 CD8αα double-positive intraepithelial T lymphocytes, 简称DP IEL），并且这些DP IEL细胞具有调节功能。当从这种液体中纯化出活性组分时，他们证实它是色氨酸代谢的一种副产物，即3-吲哚乙酸。 当这些研究人员将小鼠食物中的色氨酸数量增加一倍时，DP IEL细胞的数量增加大约50%。当色氨酸水平下降一半时，DP IEL细胞的数量也下降一半。 人体也具有与小鼠中一样的促进耐受性的免疫细胞，而且我们大多数人的胃肠道中也含有罗伊氏乳杆菌。不过，不清楚的是，来自罗伊氏乳杆菌的色氨酸副产物是否像在小鼠中那样诱导人体产生这些免疫细胞，但是在炎症性肠病（inflammatory bowel disease）患者中已发现与色氨酸相关的基因存在缺陷。 论文第一作者、博士后研究员Luisa Cervantes-Barragan说，“这些免疫细胞的产生很可能是我们想要发生的，这是因为这些免疫细胞控制肠道内表面上的炎症。潜在地，在罗伊氏乳杆菌的存在下，高水平的色氨酸可能诱导这群免疫细胞增殖。” 11. Science：重磅！发现肠道细胞抵抗细菌感染的后备免疫防御通路 doi:10.1126/science.aal4677
调节一种被称作自噬的细胞循环系统的基因经常在克罗恩病（Crohn's disease）患者中发生突变，但是自噬与炎症性肠病之间存在的关联仍然是未知的。 如今，在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心、麻省总医院和布罗德研究所的研究人员在小鼠中发现一种后备的抗病原体系统利用细胞中的自噬复合体运送蛋白武器到前线（即细胞表面）来抵抗细菌攻击。相关研究结果于2017年7月27日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Paneth cells secrete lysozyme via secretory autophagy during bacterial infection of the intestine”。论文通信作者为德州大学西南医学中心免疫学系主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Lora Hooper博士。 Hooper说，“这是首个例子说明这种替代通路在动物体内用于免疫防御。” 美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，大约有300万美国居民患上炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎），其中克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者大约各占一半。这两种疾病的特征是慢性胃肠道炎症。 论文第一作者、Hooper实验室博士后研究员Shai Bel博士说，这项研究的重要意义在于理解肠道中的复杂的动态的生态系统。 Bel说，“我们的肠道充满着几万亿个细菌，它们通过协助我们消化食物提供着大量益处，但是一旦侵入我们的组织，它们也能够导致疾病。为了让有益的细菌保持在一个安全的距离，肠道内壁上的细胞产生抗菌蛋白（包括溶菌酶）。这些抗菌蛋白是细胞表面上的微小武器，被用来靶向和杀死入侵肠道细胞的细菌。” 他继续说道，危险的细菌，比如导致食物中毒的那些细菌，产生先进的武器系统，旨在克服第一道防线。他补充道，在这项研究中观察到的这种后备通路似乎强化细胞表面上的防线。 经典的自噬是细胞用来降解和循环使用不需要组分的一种细胞循环系统。尽管这项研究中观察到的这种后备防御系统并不是经典自噬通路的一部分，但是它似乎使用了自噬复合体的一些组分。Hooper说，“在第一道防线失败之后，这种替代通路利用经典的自噬复合体运送抗菌蛋白武器到肠道细胞表面上。” 为了研究这种后备防御系统，这些研究人员使用了麻省总医院合作者们通过基因改造而具有在很多克罗恩病患者观察到的基因突变的小鼠，随后让它们接触沙门氏菌（一种食源性致病菌）。 Hooper说，“当来自正常的野生型小鼠的肠道细胞遇到沙门氏菌时，它们的抗菌蛋白武器通过这种迂回的或者说后备的通路进行运送，成功地到达细胞表面上的防线。在携带这种克罗恩病突变的小鼠体内，这种迂回通路受到阻断，不能够杀死细菌。与我们的发现相一致的是，我们的合作者们发现当接触另一种食源性致病菌时，这些小鼠病得更重。” 这些研究人员观察到这些小鼠肠道内壁上的异常类似于在克罗恩病患者的细胞中发现的蛋白包装异常。然而，Hooper强调到，克罗恩病是一种复杂的疾病，而且这项研究并未涉及任何人体实验。 她说，“理解克罗恩病患者发生什么和突变在这种后备防御系统中发挥的作用将需要开展更多的研究。我们认为这项研究有助更好地理解克罗恩病患者肠道内壁中发生什么差错。时间会证明一切。”
Cell：细胞治疗领域观察者 |
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