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【题记】近几年，随着生物学评价相关法规和标准发生巨大的变化，生物学安全性评价的工作模式也随之发生变化。自上世纪90年代GB/T16886系列标准的执行，医疗器械的生物学评价都是根据标准规定的检测系列进行的。生物学检测是型式检验中非常重要的一部分。 【Introduction】In recent years, a great change can been seen in the regulations and standards of the Biocompatibility evaluation process. Accordingly, working approaches towards it have also changed. Since the 1990s, the GB/T16886 series standards have been used for Biocompatibility evaluation process, which is an important part in the system type testing. 2007年国家食品药品监督管理总局发布了（国食药监械[2007]345号）《医疗器械生物学评价和审查指南》，正式提出可以通过化学表征和可沥滤物检测结合毒理学分析豁免生物学检测，但是在可操作层面少有企业这么做。在GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》新版标准中再次强调了化学表征、已有数据收集以及检测前风险识别的重要性。2014年国家食品药品监督管理总局令第4号《医疗器械注册管理办法》和43号公告《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》，正式将生物学评价与型式检验分开，注册资料中必须有生物学评价研究报告而非检测报告，这样就将生物学检测与生物学评价之间的等号彻底抛离。 一、生物学检测与型式检验分开的好处 生物学检测必须与型检一起在型检机构进行，导致高风险长期接触人体类产品的生物学检测一直都是项目开发计划中的关键路径，推迟产品上市时间。对于需要开展临床实验的产品，型检报告只有一年时效，但是在产品没有发生任何变更的情况下，只有一年时效的高成本生物学检测报告对于企业来说性价比很低。 生物学检测与型式检验分开后： 好处一，企业可以单独选择生物学检测机构，不再与型检机构绑定。 好处二，企业可以根据不同生物检测机构的任务饱和度选择相对能更快完成检测的机构。 好处三，不再规定所有生物学检测项目必须在同一家机构进行。 好处四，对于检测时间非常长的项目（如：长期植入、体内降解、慢性全身毒性），企业 可以在保证检测样品与最终成品保持一致的情况下考虑提前送检，如此一来就可以大大缩短生物学性能检测时间。 二、检测机构不再局限在国内 2015年国家食品药品监督管理总局（食药监械管〔2015〕247号）《关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》，提出了可以认可国外符合GLP要求的机构的生物学检测报告。 对于企业来说，国内注册需要在国内按照GB/T16886进行一套生物学检测，做CE注册时再根据ISO10993进行一套检测。即使这两个目标市场的注册工作是同时进行的，生物学的检测费用、检测样品、时间成本都是两份。而GB/T16886是完全等同转化自ISO10993的，这就给企业带来了昂贵的毫无必要的评价和检测成本。 国家食品药品监督管理总局能够接受国外符合GLP要求的第三方机构的生物学检测报告后： 好处一、国内机构检测成本直接可以节省下来； 好处二、推动国内检测机构的GLP进程； 好处三、有利于国内企业产品的国际化，走出国门进入国际市场。 三、化学表征、可沥滤物检测和毒理学分析 关于化学表征和可沥滤物，在GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和（国食药监械[2007]345号）《医疗器械生物学评价和审查指南》发布后，这两个词开始频繁出现在国内医疗器械生物学评价领域，生物学标准和国家食品药品监督管理总局给所有医疗器械企业指了一条减少生物学检测的路径，就是通过化学分析了解产品在人体中可能的滤出物，通过毒理学分析将生物学检测减少甚至全部豁免。 目前企业遇到的困难有： 障碍一、供应商不配合。大量的原材料采购自国外，专利保护导致医疗器械制造商很难从供应商处获得完整的材料所有成份清单； 障碍二、国内可沥滤物检测机构不多，需要非常专业的化学和材料学知识基础，企业和检测机构需要大量前期沟通； 障碍三、国外检测机构化学表征和可沥滤物分析成本较高。 障碍四、产品上部件众多，加上复杂工艺后，用成品进行可沥滤物检测不现实，可沥滤物太多且互相干扰难以分析，用单个部件做检测从而建立数据库的检测成本又太高； 障碍五，毒理学风险分析国内生物学检测机构极少能做，毒理学专家绝大多数集中在药学领域； 障碍六、可沥滤物分析和毒理分析被国药局审评的认可度不高。由于专业性很强且递交类似报告的情况凤毛菱角，审评往往不敢轻易接受。 以上所有的障碍导致，企业做化学表征和可沥滤物分析的经济和时间成本花费比生物学检测更多。 但是，化学表征和可沥滤物检测结合毒理学分析一定是未来生物学评价的发展趋势，因为它会带来很多好处。 好处一，推动企业对供应商的管理。因为国内法规的建立，在供应商中逐渐形成普遍共识，从而逐步愿意配合医疗器械企业提供材料组分。 好处二、推动医疗器械上游材料国内供应商的做大做强，原材料国产化进程加快。 好处三，产品迭代的速度加快。通过可沥滤物检测和毒理学风险分析，二代产品在一代产品的基础上发生的变化如果没有产生新的或者更多的可沥滤物，没有新增加的毒理学风险，那么二代产品的生物学检测就无需进行。 好处四，产品多次较小变更的风险估计。对于一些非重大变更，经过风险分析后对生物安全性不产生影响的情况下，无需对产品重新进行生物学检测，但是多次非重大变更的叠加并不一定能确保生物学风险不会增加。通过可沥滤物分析，可以确保非重大变更对生物安全性没有影响。 好处五，减少生物学检测，也就意味着减少一些不必要的动物试验。例如：慢性毒性和致癌毒性检测，这些试验都是在动物体内进行，且实验动物数量较大。无论是出于动物保护还是成本节约，化学表征和可沥滤物检测都是更快速和经济的选择。 四、生物学风险分析 一直以来生物学相关风险分析多数采用FMEA和上市后风险分析。在缺乏已有数据和文献综合分析的情况下，对于材料或工艺给使用者可能带来的生物学风险是无法很好识别的，因此得到的FMEA结果没有实际使用价值。而对于上市后临床使用中即使病人出现了一定的生物学相关不良反应，在复杂特异性强的人体环境和医疗状态下很难将不良反应与器械某一材料或设计挂钩。 ISO10993-1:2009《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》提出生物学评价是一个风险分析过程，提出需要在评价的早期就收集已有数据包从而指导或者说增加/减少生物学检测的进行，ISO/TR15499:2016 Biological evaluation of medical devices-Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process 对如何进行生物学风险分析给予了详细指导。 【小结】总的来说，医疗器械的生物学评价已经变成一项专业而复杂的研究性工作，不仅需要大量前期数据收集、历史经验积累，而且需要专业性极强的针对每个产品或部件的化学和可沥滤物检测，以及最后毒理学相关风险分析。 本文参考文献：
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