学科交叉：寨卡病毒相关吉兰-巴雷综合征

渐近故乡时 2017-09-28

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寨卡病毒(Zika virus)是黄病毒科黄病毒属成员，于20世纪40年代被发现并命名。该病毒逐步成为国际医学研究热点。近期越来越多的病例报告和病例对照研究证实，寨卡病毒可导致吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)的发生，产生寨卡病毒相关性GBS。目前还没有对寨卡病毒相关性GBS进行全面总结的综述报告。因此，我们从流行病学、临床表现、可能的发病机制等方面综述了寨卡病毒相关性GBS的最新研究迸展，以及对未来研究的展望，为临床医生认识寨卡病毒相关性GBS提供一定的参考。

一、寨卡病毒

(一)寨卡病毒的发现和流行病学
寨卡病毒是有包膜的单正链RNA病毒，属于黄病毒科黄病毒属成员，病毒基因组全长10794bp，主要通过埃及伊蚊叮咬传播。1947年寨卡病毒首次在乌干达被发现，科学家们在恒河猴体内分离到一种病毒，命名为“寨卡病毒”。次年，在同一片森林中的蚊子体内分离出了该病毒。1953年东尼日利亚首次报道了3例人感染寨卡病毒病例，寨卡病毒感染在接下来的半个多世纪以来未引起研究者关注。2007年4月密克罗尼西亚的雅浦岛寨卡病毒感染爆发流行，导致75％人口被感染。2013和2014年大洋洲的法属波利尼亚发生寨卡病毒感染爆发流行，约32000人受到了感染，其中一些病例出现了神经系统和自身免疫系统并发症。一些患者罹患GBS引起了科学家的注意。2015年3月在美洲第一次确证寨卡病毒感染病例，至2015年10月，感染已经扩散至巴西的14个州。2015年10月，哥伦比亚首次报告出现寨卡病毒感染。截至2016年3月寨卡病毒感染遍布美洲约33个国家和地区。

(二)寨卡病毒感染的临床表现
寨卡病毒无症状感染较为常见，约20％患者出现临床症状。目前资料显示病毒感染潜伏期为3-12d。寨卡病毒感染是一种良性自限性疾病，典型临床表现包括低热(37.8-38.5℃)、双侧非化脓性结膜炎、头痛、肌痛、关节痛(主要在手和足小关节)和下肢水肿，症状约持续1周。其他感染的症候群还包括手心脚心斑丘疹、眼眶痛、厌食、虚弱无力、萎靡不振、腹痛、恶心呕吐、腹痛和腹泻、血性精液和皮下出血。2007年4月密克罗尼西亚的雅浦岛寨卡病毒感染爆发流行期间，患者的主要临床表现包括斑丘疹(出现率90％)、发热(65％)、关节炎/关节痛(65％)、结膜炎(55％)、肌痛(48％)、头痛(45％)、眼眶痛(39％)、水肿(19％)和呕吐(10％)。另外，寨卡病毒可以引起神经系统并发症，产生婴儿小头畸型、脑膜脑炎和急性脊髓炎。实验室检查可发现白细胞减少、血小板减少，C反应蛋白、纤维蛋白原和铁蛋白升高。

二、寨卡病毒相关性GBS

(一)寨卡病毒感染与GBS发生发展
GBS是一种免疫介导急性进行性麻痹性神经病变，感觉神经和脑神经经常受累，临床症状2-4周内达峰。肢体无力通常呈对称性，由远端向近端发展，迅速进展。自主神经亦常受累，其中20％-30％患者可出现呼吸衰竭。GBS发病率介于每年(8-1.9)/1000000。GBS的病理生理机制为针对周围神经和神经根的异常免疫反应，通常1-2周前具有前驱感染，后者包括流感、空肠弯曲杆菌、巨细胞病毒和EB病毒感染。

研究显示寨卡病毒感染参与GBS的发病机制。寨卡病毒感染流行与同时期GBS病例增加存在时空关联性，提示寨卡病毒感染参与GBS的发病机制。寨卡病毒感染参与GBS发病机制的第一个证据来源于法属波利尼亚岛寨卡病毒感染流行期间的报道，2013年12月至2014年2月间共有42例患者寨卡病毒感染后出现亚急性弛缓性瘫痪表现，并最终诊断为GBS。而2009年、2010年、2011年和2012年全年GBS新发病例分别为5例、10例、3例和5例。其中88％的患者具有寨卡病毒感染的典型临床表现，发病6d后出现神经系统症状，包括全身肌肉无力、不能行走、面瘫以及脑脊液蛋白浓度升高，并且这些患者血清寨卡病毒RNA阴性，但是患者血中抗寨卡病毒IgM出现率为93％、IgG出现率为69％，而中性抗体出现率为100％。自2015年美洲一些国家寨卡病毒感染爆发以来，寨卡病毒感染流行与同时期GBS病例增加存在时空关联性。

接下来有6项监视系统报告和基于人群的研究支持寨卡病毒感染与GBS发生存在关联。通过对太平洋岛屿2013-2015年监视系统报告的临床诊断寨卡病毒感染后

GBS患者的分析发现，新喀里多尼亚报告1例，而在所罗门群岛寨卡病毒感染后GBS明显增加。2015年5月至2016年5月，WHO报告在美洲和加勒比海寨卡病毒感染爆发地区，GBS呈爆发性增长。2015年5月巴西监视系统首先报告了疑似寨卡病毒感染所致的GBS病例，自此，巴西、波多黎各、哥伦比亚、多米尼加共和国、萨尔瓦多、法属圭亚那、法属玻利尼西亚、海地、洪都拉斯、法属马提尼克、巴拿马、苏里南和委内瑞拉均报道至少有1例经RT-PCR证实的寨卡病毒阳性的GBS病例，其中8个国家报告寨卡病毒感染爆发期间GBS总发病率增加。目前文献报道的寨卡病毒相关性GBS包括6例病例报告、4个系列病例以及一项病例对照研究(表1)。研究者利用法属玻利尼西亚、海地和西班牙引GBS患者中抗黄热病毒抗体的存在表明近期有寨卡病毒感染史。对2014年和2016年巴西、2016年法属马提尼克和2016年荷兰。271输入性寨卡病毒感染爆发期间的GBS患者进行研究发现，RT-PCR方法确认这些GBS患者的尿液或者血浆寨卡病毒阳性，其中1例患者经RT-PCR证实脑脊液寨卡病毒阳性。

Cao-Lormeau等的回顾性病例对照研究第一次为寨卡病毒感染导致GBS的发生提供了直接的强有力的研究证据，该研究对法属波利尼亚岛寨卡病毒感染流行期间GBS病例进行了回顾性病例对照分析。寨卡病毒感染的诊断基于血清学研究。发现98％的GBS患者(41例)抗寨卡病毒IgM或IgG阳性，而100％的GBS患者出现抗寨卡病毒中性抗体，而对照组(菲发热人组)中，56％的GBS患者(54例)
出现抗寨卡病毒中性抗体，差异具有统计学意义。93％的GBS患者(39例)抗寨卡病毒IgM阳性，42例GBS患者中88％(39例)具有寨卡病毒感染的病毒症状临床表现，出现神经系统临床表现的中位时间为6d，说明患者近期存在寨卡病毒的感染。GBS以快速进展为特征，其中64％患者具有面瘫表现。电生理检查显示GBS患者出现符合急性运动性轴索神经病表现的电生理表现。GBS组和对照组(非发热人组)抗黄病毒抗体血清阳性率间存在明显差异。本回顾性病例对照研究为寨卡病毒感染导致GBS的发生提供了最高水平的流行病学证据。

最近来自哥伦比亚的研究进一步支持寨卡病毒感染参与GBS的发病机制。对寨卡病毒感染期间诊断的68例GBS患者中42例进行病毒学研究，对患者血液、脑脊液和尿中的寨卡病毒进行RT-PCR检测。结果显示，68例GBS患者中的66例患者(97％)在GBS发生前具有寨卡病毒感染的临床表现。寨卡病毒感染临床表现的出现与GBS症状的发生平均周期为7d。对68例GBS患者中半数患者进行神
经传导和肌电图检查，其中36例患者(78％)出现符合GBS亚型的电生理表现。对42例GBS患者行寨卡病毒RT-PCR检测，发现17例患者(40％)寨卡病毒阳性，其中16例患者尿液寨卡病毒阳性、3例患者脑脊液寨卡病毒阳性。对42例GBS患者进行实验室检测，其中临床表现和免疫学检查结果支持18例患者(43％)感染寨卡病毒。这项研究支持寨卡病毒感染与GBS发病间存在因果关联性。目前越来越多的研究者支持寨卡病毒感染参与GBS的发病机制，导致寨卡病毒相关性GBS的发生。

(二)寨卡病毒相关性GBS的临床表现
目前发现寨卡病毒相关性GBS多在成年起病，发病年龄在20-60岁，男性与女性比例约为3:1。多数寨卡病毒相关性GBS病例进展迅速，3-10d内达到临床高峰。少数患者(40％)起病前3-12d有发热、头痛、肌痛、关节痛、皮疹和结膜炎前驱症状。多数患者(70％)以四肢感觉异常起病。部分患者(30％)以肢体无力起病，呈向上发展的肌无力，呈迟缓性瘫痪。脑神经损害以双侧面神经麻痹最为常见，部分患者出现完全性眼外肌麻痹和复视。部分患者出现球麻痹和吞咽困难。少数患者可出现呼吸肌麻痹。部分患者出现自主神经功能障碍，出现便秘。

实验室检查可见脑脊液蛋白-细胞分离现象，蛋白浓度范围在1.5-2.59g/L。多数患者脑脊液蛋白正常。神经电生理检查，肌电图发现下肢呈脱髓鞘改变，肌电图示运动神经远端潜伏期延长、F波延长、传导阻滞(conduction block)，部分患者符合Miller Fisher综合征表现。部分患者表现出神经传导速度减慢、波形离散和F波消失。亦有患者神经传导和肌电图检查未见异常。头颅增强MRI发现有患者表现双侧面神经以及右侧三叉神经强化，腰椎增强MRI见脊髓圆锥、脊神经节和马尾腹神经根强化。目前文献中仅有8个病例报告，共对10例寨卡病毒相关性GBS患者的临床表现进行了详尽描述(表1)。

(三)寨卡病毒相关性GBS的发病机制
尽管目前越来越多的研究证实寨卡病毒感染可诱发GBS发生，但其具体的致病机制目前仍不清楚。GBS是由细胞免疫和体液免疫反应参与的一类免疫介导的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。目前GBS的致病机制学说认为，病原体和周围神经间“分子模拟机制”(molecular mimicry mechanism)参与GBS的发病机制，即病原体的某些成分与周嗣神经髓鞘的某些成分相似，机体免疫系统发生错误识别，产生自身免疫性T淋巴细胞和自身抗体，针对周围神经组分发生免疫应答，引起周围神经脱髓鞘。

目前寨卡病毒相关成人GBS的发病机制存在几种假说。其中之一便是分子模拟机制假说。寨卡病毒多蛋白与人髓鞘形成、轴索功能和神经发育的蛋白相似，因此，与宿主神经成分相似的寨卡病毒抗原决定簇(分子模拟)触发体液免疫机制，产生寨卡病毒中和抗体，后者与周围神经蛋白发生交叉反应，从而导致神经结或副神经结以及髓鞘的免疫损伤。第二种假说认为，寨卡病毒感染也可以通过抗体介导的增强(antibody-mediated enhancement，ADE)机制诱导GBS的发生，ADE介导的机制参与登革热病毒(DENV)的致病机制。尽管寨卡病毒和DENV间具有40％的遗传差异性，但研究显示二者间具有高中和抗体交叉反应性。最近在世界寨卡病毒爆发的地区，DENV流行，对DENV的免疫记忆反应能够通过ADE机制促进寨卡病毒复制，寨卡病毒诱导的交叉反应抗体通过寨卡病毒的ADE机制，诱导GBS的发生，ADE放大寨卡病毒对免疫系统的抗原病毒刺激，ADE与二次感染和严重并发症相关。第三种假说认为，寨卡病毒能够促使自身反应性T淋巴细胞活化，激活的T细胞针对神经、轴突、髓鞘或施旺细胞抗原，从而诱导周围神经的损伤。这一假说来源于对寨卡病毒诱导的GBS患者神经活体组织检查中观察到有周围T细胞浸润，支持T细胞介导的免疫性在GBS中发挥作用。与DENV相似，寨卡病毒能够诱导多克隆淋巴细胞激活，加尉神经系统免疫反应。最后一种发病机制假说认为，寨卡病毒具有噬神经性，其可通过直接感染下运动神经元、周围神经和施旺细胞，诱导神经细胞病理变化和产生直接的细胞毒作用。寨卡病毒的直接作用导致GBS的发生机制目前还缺乏有力的证据支持，目前仅仅在实验小鼠的基础研究中观察到此现象。

当然目前也可能存在免疫介导的间接损伤以及病毒介导的直接损伤共同参与，但目前还缺少神经病理学研究证据。因此，未来需要更多基础研究进一步阐明寨卡病毒感染、诱导神经系统损伤的神经病理机制，在这一过程中，我们应将病毒、宿主和环境相互作用因素考虑在内。

三、问题与展望

尽管目前研究显示，寨卡病毒感染导致GBS的发生，然而许多悬而未决的问题值得进一步深入研究。首先，寨卡病毒导致GBS的发病机制、导致神经损伤的机制目前仍不清楚，针对寨卡病毒的免疫反应在GBS发生和发展中的作用值得进一步研究，寨卡病毒相关性GBS发生的危险因素和保护因素目前也值得深入探讨。全球各国应该认识到寨卡病毒感染引起GBS的潜在风险，国内神经病学工作者也应重视和警惕。

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