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2017CSCO大会已圆满结束，留给我们很多值得咀嚼的精华知识，小编继续整理报道，供医生及患者朋友们学习，希望各种形式的科普宣教能有助国内肿瘤诊疗的提升并最终获益我们的肿瘤患者。 肺癌靶向方面，我们已长篇介绍了EGFR靶点今年的两大亮点药物AZD9291以及达克替尼。而另一个经典靶标ALK方面今年的药物进展更是突飞猛进，二代三代的药物携各自临床试验冲击一线，带来的PFS数据完全不亚于EGFR。 来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授对此进行了全面而高瞻的讲解，随小编一起来学习。 与EGFR不同，ALK突变在不同种族中发生特点类似，这潜在意味着国外的临床试验结果对我们的人群的指导意义还是蛮大的。 ALK药物的研发道路：起初克唑替尼披荆斩棘，PK掉化疗，从后线跃居ALK阳性患者的一线治疗，随后几年二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼分别上市用于克唑替尼耐药后的二线治疗。 王洁教授从临床治疗线数及实际使用问题上分别囊括ALK目前的治疗进展局面。 一线治疗：艾乐替尼以绝对优势显霸主地位 目前ALK融合阳性NSCLC患者一线治疗上已有两个药物获批：克唑替尼及色瑞替尼。基于PROFILE1014及1029、ASCEND4试验结果，相比化疗，都有长足的优势。有效率ORR都能维持在70%以上，PFS方面克唑替尼11.1个月，色瑞替尼能达到16.6个月。 然而，更让业界有所期待的是第三个已展露一线趋势的明星药物艾乐替尼，相较克唑及色瑞，将ALK阳性患者的长期生存带到新的高度。 从机理上讲，三个药各有特色，在ALK靶点上，艾乐替尼杀伤肿瘤能力更强，IC50值最小，也奠定了临床试验结果。除此，三药各有自己擅长覆盖的其他靶点。如艾乐替尼对RET也有一定的抑制作用。克唑替尼对ROS1也有很强的抑制效应。 重点来了，看一下艾乐替尼在ALK一线的试验结果。首先是来自日本的一个II期试验 J-ALEX，直接头对头比较艾乐替尼与克唑替尼的临床疗效。结果显示，相较克唑（PFS 10.2），艾乐替尼PFS达到25.9个月，整整延长了15.7个月。 随后，基于全球的III期临床试验ALEX出台，依然采用头对头比较的直接模式。 试验结果依然完美复制了日本的数据，PFS达到25.7:10.4个月的绝对优势。而25.7个月意味着ALK阳性肺癌患者在家中口服药物就能维持疾病不进展达2年多，真正的疾病慢性化。 另外，艾乐替尼让人折服的一点就是他守躯的同时还有很好的入脑效果。它不同克唑替尼是P-gp蛋白的底物，能很好的透过血脑屏障，对颅内肿瘤产生明确的抑制作用。 这在患者人群的试验中也得到了完美的展现，脑转移患者的PFS仍然相比克唑保持完全分离上扬的曲线图形，令人振奋啊！
也因此，在肺癌的NCCN指南上，ALK阳性的一线治疗上已赫然变成克唑、色瑞、艾乐并行的铁三角模式，而艾乐以绝对的优势获得了优先使用的专家推荐！
当然，精彩还未结束，那些二线的布加替尼、三线的劳拉替尼、以及广谱的ensartinib都在默默地进行着ALK一线的临床试验，以他们在后线中的强劲趋势及药物属性，获得比艾乐替尼更长的PFS数据也不是不可能欧，未来三年真得值得期许。
当下二线：期许劳拉替尼
二线的三个药物艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼都在克唑替尼耐药后继发的激酶区的突变中有着各自擅长的突变位点的抑制作用。而目前二线的药物都跑到一线战场上去了，当下的二线似乎更值得积极的开发与填补。自然而然，三线的劳拉替尼就替补上了。这个ALK界的大佬，未上市已名扬业界，在ALK激酶区的突变位点上覆盖良多，且对一些谁对没法的位点突变如G1202R也有着睥睨众生的有效性，确实值得期许。
在目前开展的I/II期研究中，劳拉替尼治疗既往接受过≥1次二代TKI治疗后耐药的患者，依然保持着37.7%的有效性，颅内病灶有效率更高，达到47.4%。
PFS也能达到9.2个月。啥概念呢，就是你使完一代的克唑或二代的艾乐、色瑞、布加，没效了，改用劳拉替尼，有40%左右的患者仍会有疗效（肿瘤缩小），且这类患者仍能保持9.2个月疾病控制不进展。这些药都是口服欧。
基于以上，看看大佬们绘制的新的ALK治疗图，更好的排兵布将，艾乐替尼--布加替尼---劳拉替尼，最长的能达到51.5个月的无进展生存，4年多！这仅仅是PFS，总生存时间会更长。确实值得兴奋啊！当然，这确实需要疾病的耐药转归在我们的药物覆盖范围内。
ALK耐药机制研究 因此，下面的章节就聊到了ALK各线耐药的机制研究。
其实，细看下面几张图片，一线及二线耐药目前除了部分未知原因，主要集中于ALK自身扩增、继发二次突变以及旁路激活、其他耐药机制Pgp等几大原因上。对于明确的耐药分子机理我们基本都能找到相应的处理方法。对于继发突变可寻找能覆盖该靶点的ALK靶药，对于旁路激活可联用相应的通路靶药。因此，对于肿瘤的持续活检或者采用现在更高端的NGS血液基因检测发现耐药的分子原因至关重要。
甚至王洁教授也提出了在我们分子检测越来越成熟的今天，采用分子检测提前预测疾病转归，比影像上已经出现了疾病进展的传统评价方式，似乎有着更有价值的发展前景。
ALK异质诊疗 异质性这个词比较抽象，存在空间及时间的异质性。前者的理解的是：从整体来说，一个人身体的肿瘤包含多种癌群，每个癌群起因于不同的致癌原因，因此当我们采用某种治疗后，很可能表现出部分缩小部分增大、或者先缩小后稳定的局面。而时间异质性就是我们上一章节讲到的继发耐药突变，肿瘤会在对抗治疗的过程中产生各种继发耐药模式以维持肿瘤的生长。
王洁教授就提到了一种比较特异但经典的情况，即患者同时存在EGFR/ALK双突变。发生率0.1%。
面对双突变，先使用EGFR-TKI还是使用ALK-TKI，都有数据支持，尚待讨论。
当然，小编对异质性更直观的印象就是真的会在临床治疗中发现某一部位病灶对现有治疗保持与其他病灶不一致的疗效感，或在整体疗效不错新发逐渐增大病灶，对此类病灶进行活检，会发现不同于原始病理的新的肿瘤类型，此种情况小编真实见到过，易瑞沙-9291后出现新发小细胞类型的病灶，加用EP获得控制。
总结 片子总结精炼，小编不做赘述。转归临床，目前能让患者实际获益的药物艾乐替尼值得大家的关注。顺祝所有ALK的患者朋友能在新药浪潮中活得长长久久。
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