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一年一度的全球学术界盛事诺贝尔奖开始陆续揭晓。 北京时间10月2日17时30分许，2017年度诺贝尔生理学与医学奖在斯德哥尔摩宣布，杰弗里·霍尔（Jeffrey C.Hall），迈克尔·拉斯巴什（Michael Rosbash）和麦克·杨（Michael W. Young），因发现调控昼夜节律的分子机制（molecular mechanisms controlling the circadian rhythm），而荣获2017年诺贝尔生理学或医学奖。 生理学或医学奖是根据已故的瑞典化学家诺贝尔的遗嘱而设立的，目的在于表彰在生理学或医学界做出卓越发现者。 根据国际诺贝尔奖基金会在9月25日的公告，今年每个奖项的奖金将提高到900万瑞典克朗（约合人民币738.49万元），比去年高出100万克朗。今年提高奖金的原因是因为财务状况得到了改善。 此次3位诺贝尔生理学与医学奖获得者，是什么来历？生物节律的分子机制对普通人有何意义？ 左起：迈克尔·杨（Michael W Young）、杰弗理·霍尔（Jeffrey C Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash） 三位获奖者平均年龄71岁 这三位科学家全部来自美国，最年轻的获奖者是生于1949年的迈克尔．杨 (Michael W Young)，今年68岁，三位获奖者的平均年龄71岁。 其中，杰弗理．霍尔1945年于美国纽约布鲁克林出生，1971年于西雅图华盛顿大学获取遗传学博士学位，及后于加州理工学院从事博士后研究，1974年加入布兰戴斯大学任教，于1986年晋升为教授，在布兰戴斯大学荣休后，加入奥罗诺缅因大学任教并于数年前荣休。他是美国国家科学院院士及美国人文与科学学院院士。 另一位获得者迈克尔．罗斯巴殊1944年于美国密苏里州堪萨斯市出生，1972年至1974年于 英国爱丁堡大学动物遗传研究所从事博士后研究工作。此后他一直在布兰戴斯大学生物学系任教，在2012年荣获彼得．格鲁伯神经科学讲座教席 (Peter Gruber Endowed Chair) 至今。他是美国国家科学院院士。 而迈克尔．杨1949年于美国佛罗里达州迈阿密出生，1975年于得克萨斯大学奥斯汀分校获遗传学博士学位，1975年至1977年于史丹福大学医学院接受博士后培训，1978年加入洛克菲勒大学任教，自2004年起荣获 Richard and Jeanne Fisher 讲座教席。他是美国国家科学院院士。 2013年，三位科学家曾经获得第十届邵逸夫奖生命科学与医学奖。他们用三十多年的时间探究生物钟的奥秘，找到了操控昼夜节律的分子机制。 什么技术让他们获奖？ 此次诺贝尔医学奖表彰理由为他们在“生物节律的分子机制方面的发现”。 地球上的生命都适应了这颗星球的自转。很多年前我们就已经知道，包括人类在内的各种生物都拥有一个内在的生物钟来帮助它们预测和适应一天的规则节律。但是这个生物钟究竟是怎样运作的呢？ 我们的生物钟以非同寻常的精密程度，使我们的生理机制适应每天截然不同的各个时段。生物钟调控着一些关键机能，如行为、激素水平、睡眠、体温以及新陈代谢。我们的健康安乐会因为外部环境和内部生物钟不匹配而受到影响，比如旅行跨越了几个时区，就会体会到“时差感”。有一些迹象表明，如果生活方式和我们内部时钟要求的节律之间有慢性的不匹配，那么这样的不匹配就和多种疾病发病率的增加存在相关。 我们的生物钟 大多数生物有机体对于环境变化会作出预测和适应。在十八世纪，天文学家让-雅克·道托思·麦兰（Jean Jacquesd’Ortous de Mairan）通过研究含羞草发现白天它的叶子向阳开放，黄昏时关闭。他想知道如果植物处于持续黑暗中会怎么样。结果他发现，没有日常光照，叶子依然遵循正常的交替。植物似乎有自己的生物钟,不管有无阳光，叶子都继续维持它们正常的昼夜节律（图1）。 图1 一个内源性生物钟。含羞草植物的叶片在白天朝向太阳展开，但在黄昏时合拢（图片上半部分）。让-雅克·道托思·麦兰将这些植物放置在持续黑暗的环境中（图片下半部分），发现叶片仍然保持着它们平时的昼夜节律，即使没有光线变化也是如此。 随后其他研究人员也发现，不仅植物，动物和人类都有生物钟，帮助我们在生理上适应一天的活动。这种常规的适应性被称为昼夜节律（circadian rhythm），起源于拉丁语，circa意思是“周围”，dies意思是着“天”。但是，我们内部的生物钟如何工作仍然是一个谜。 在20世纪70年代，西莫尔·本泽尔（Seymour Benzer）和他的学生罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）提出，是否有可能找到控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现，有一个未知基因中的突变会扰乱苍蝇的昼夜节律。 他们将这个基因命名为period（周期）。 但是，这个基因是如何影响昼夜节律的呢？ 三位诺贝尔奖得主也在研究果蝇，他们的研究目标是弄清生物钟究竟是如何运作的。1984年，波士顿布兰戴斯大学的杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的团队，以及在纽约洛克菲勒大学的迈克尔·杨，成功地分离出了period基因。接着，杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的研究发现，被period基因编码的PER蛋白在夜间累积，在白天降解。就这样，PER蛋白水平在24小时周期内与昼夜节律同步震荡。 自调节的生物钟机制 下一个关键目标便是弄清楚这种昼夜振荡是如何产生和维持的。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊猜测，PER蛋白阻断了period基因的活动。他们推论说，使用一个抑制反馈回路，PER蛋白应该可以阻断其自身的合成，从而在一个连续的循环式节律过程中自己调节自己的浓度（图2A）。 图2A，period基因反馈调节的简化图示。这张图显示了24小时昼夜振荡中按顺序发生的一系列事件。当节律基因period活跃时，对应的信使RNA被生产出来。信使RNA被转移到细胞质中，并作为模板生产PER蛋白。PER蛋白在细胞核中累积，period基因活性受到抑制。这导致了抑制反馈机制，它是昼夜节律的基础。 这个机制十分迷人，但是谜题的某些部分仍不是很清楚。为了抑制period基因的活性，产生于细胞质中的PER蛋白质必须达到细胞核，也就是遗传信息存在的地方。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊证明，PER蛋白在晚上会在细胞核里积累，但是它是怎么去到这里的？ 1994年，迈克尔·杨发现了第二个不受时间影响的控制生物钟的基因“timeless”负责编码TIM蛋白；而TIM蛋白是正常昼夜节律所需的。他以十分优美的工作揭示，当TIM蛋白与PER蛋白结合在一起之后，它们就能进入到细胞核中，在那里阻断了period基因的活性，让这个抑制反馈回路得以闭合成环（图2B）。 图2B 一个简化的昼夜节律钟的分子组成。 这样一个反馈调控机制解释了细胞蛋白水平的振荡是怎么产生的，但问题还没完全解决：这种震荡的频率又是受什么控制的呢？迈克尔·杨则发现另一个基因“doubletime”所编码的DBT蛋白可以延迟PER蛋白的积累。这让人们得以一窥细胞是如何调节其蛋白振荡以更好地匹配24小时周期。 三位诺奖得主的这个范式转移级别的发现，奠定了生物钟关键的机制基础。接下来几年，生物钟机制中的其他分子元件也被发现，解释了生物钟的稳定性及功能。例如，今年的诺奖得主们发现了激活周期基因的需要的另几个蛋白，以及光让生物钟同步所需的蛋白。 给人类的生理机制计时 生物钟涉及到我们复杂生理机制的多种方面。我们现在知道了包括人类在内的所有多细胞生物都使用了类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，一个精心校准过的昼夜节律会调整我们的生理机制来适应一个昼夜内的不同阶段（图3）。自从三位获奖者做出这些开拓性的发现以来，昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛而高度活跃的研究领域，对我们的健康和幸福有着重要影响。 图3 生物钟让我们的生理能够预测并适应一天的不同阶段。我们的生物钟可以帮助调节睡眠、进食、激素释放、血压和体温。 今年的诺贝尔奖，也同样是鼓励开放与合作的一个奖项——生理学奖的三位获奖人，原本是独立地成功克隆了关键基因，之后又走到一起合作研究的。虽然生物钟的分子调节网络远比上述部分复杂，不同生物中发挥作用的生物钟蛋白也不尽相同，但这种反馈环路模式在真核生物中是高度保守的。从真菌到昆虫、到哺乳动物，生物钟的运作机制本质上都是相似的。 因此，杰弗理·霍尔、迈克尔·罗斯巴殊和迈克尔·杨的开拓性研究有着不可磨灭的重要作用。得益于这三位科学家的发现，在近二十几年来，科学家已经对动物的昼夜节律机制有了较为完善的理解。 来看看科学家们的精彩点评吧：
在我看来控制昼夜节律的分子机制之所以获奖有两个重要原因：一个是昼夜交替对动植物产生了些宏观表型上的变化已经被人们注意到很多年了，但是如何在分子生物学或者在分子层面上控制这些变化，从科学的基本意义角度来讲，能满足人类探索未知的好奇心。另一个，如果我们能控制节律变化，可能会对动植物产生其它更重要的影响。比如说，可能在作物科学上有些应用，也有可能在人类健康上有些重要的应用。 但是我个人不是做节律方面研究的，我对国内这个领域产生的成就不太清楚。
生活在地球上的千千万万的生物，其实都是进化的结果，而所有的进化最终的目标就是为了适应环境。因为地球是一个有昼夜分隔的环境，所以生物也都进化出去适应这个环境的一种生存策略。从这个角度来讲，生物节律其实是关系到所有生物的生存，小到单细胞的细菌，大到植物和动物，都会有自己的生物节律。所以说，今年的诺贝尔生理学及医学奖颁给了关于生物节律的发现者，应该说是在生物学领域里面一个非常重要的方向。那么它也和我们人的很多行为有直接的关系，比如说我们在睡眠的过程中做的一些自身的“清理”、“清洁”这样的工作。 虽然表面上看起来，今年的诺贝尔生理学及医学奖是关于果蝇、关于植物的研究，但其实这是跟我们人直接挂钩的。相信以后相关的研究一定能够产出对我们人类健康和生活有影响的产品，能够解决我们的时差问题和睡眠问题等等。 关于新科诺奖，你有什么想说的吗？欢迎留言告诉我们！ 附赠： 如何制造一台生物钟？一张图让你看懂新科诺奖！
让我们向他们致敬！ （资料来源：中国科技网、科研圈、锐动员、果壳网、科普中国 |
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