RTK小分子抑制剂上市情况盘点

ccchengphd 2017-10-05

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癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，已经逐步上升为导致死亡的首要原因。近年来，随着分子肿瘤学、分子药理学的发展，肿瘤发生的本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用也加速了抗肿瘤药物开发进程。其中细胞内信号转导是国内外研究热点之一，原癌基因与抗癌基因产物的分布涉及从细胞外至细胞内的全部信号传递系统，膜外信号及膜的信号传递是信号转导过程中首要的关键步骤，最典型的例子是生长因子与其受体结合而激活受体。

图1 受体酪氨酸激酶(RTK)家族

酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶，按结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase，nRTK)两种。以下是对已上市RTK抑制剂小分子药物的盘点，并对部分代表性药物做简单介绍。

受体型酪氨酸激酶(RTK)分类

人类目前已知58种RTK，超50%癌基因或原癌基因产物都有RTK活性。RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体，它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域。根据其细胞外配体结合区域结构的不同，主要分为以下几个亚类：

图2.受体酪氨酸激酶(RTK)亚族

第一、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族，是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽，它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用；其主要成员有EGFR (HER1/erbB1)、HER2 (erbB2)、HER3 (erbB3)和HER4 (erbB4)；

第二、血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)家族，主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型(PDGFRα)、血小板衍生生长因子受体β亚型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和干细胞因子受体(stem cell factor receptor，c-kit)；

第三、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)家族，包括VEGFR-1 (FLT-1)、VEGFR-2 (KDR/FLK-1)和VEGFR-3 (FLT-4)，这类受体能促进调节血管生成，对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用；

第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)家族，由FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和FGFR-4组成，它们可调节多种细胞生长、分化等过程，在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用；

第五、肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，HGFR)是原癌基因c-Met编码产物，在肿瘤发生过程中具有重要作用，包括促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞迁移及侵袭、转移等多个过程，涉及质膜、胞内共作用因子及下游效应蛋白的协同作用；

第六、胰岛素受体(insulinreceptor，INSR)家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)等，在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达。

另外还有原肌球蛋白受体激酶(TRKA、TRKB、TRKC)、红细胞生成素产生肝细胞受体、血管生成素受体(TIE1、TIE2)、白细胞酪氨酸激酶(LTK、ALK)等。

RTK抑制剂小分子药物

药渡数据Pro V2.0显示，截止2017年9月，全球已批准26个针对EGFR、PDGFR、VEGFR、FGFR、HGFR靶点的RTK小分子抑制剂，其中针对多靶点小分子药物19个，单靶点小分子药物7个。

其中，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、克唑替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、阿西替尼、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(中国1类，贝达药业)、阿帕替尼(中国1类，恒瑞医药)和奥希替尼14品种小分子抑制剂已在国内上市。

数据来源：药渡数据ProV2.0(只针对EGFR、PDGFR、VEGFR、FGFR、HGFR靶点)

(一)单靶点RTK抑制剂小分子药物

图3 已上市单靶点RTK抑制剂小分子药物结构式

(1)吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美纳)为第一代EGFR抑制剂，三者化合物在化学结构上有相同的喹唑啉母环(见下图4)，作用机理均为与过表达或过度活化的EGFR上ATP结合位点可逆地结合，抑制EGFR磷酸化酪氨酸残基的形成，在临床上获得巨大成功。但随着临床的广泛应用，耐药问题日益突出，其中，EGFR-T790M突变约占临床耐药病人的60%以上。

图4 具有相同喹唑啉母环的第一代EGFR抑制剂

(2)甲磺酸阿帕替尼最初由美国Advenchen Laboratories首次合成，之后由江苏恒瑞医药开发，于2014年10月17日获CFDA批准上市，商品名为艾坦®。甲磺酸阿帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)，阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成。

艾坦®为口服片剂，适用于转移性胃癌的治疗，含250mg、375mg或425mg阿帕替尼。推荐剂量为每次850mg，每日1次。

(3)甲磺酸奥希替尼(AZD9291)是由阿斯利康研发的靶向抗癌药物，商品名为Tagrisso®/泰瑞沙，为所谓的第三代EGFR抑制剂。其是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，获批治疗EGFR-T790突变阳性非小细胞肺癌。其为口服片剂，规格有40mg和80mg(以Osimertinib计)，推荐剂量是每日口服一次，每次80mg。

第三代EGFR抑制剂的结构如下：

图5 第三代EGFR抑制剂代表药物结构式

注：C0-1686 (Rociletinib Hydrobromide)是由Avila公司原研的小分子化合物，用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。目前NDA申请终止(于2015年7月向美国FDA提交了NDA上市申请，但FDA咨询委员会于2016年4月13日以12:1的投票结果否决了Rociletinib的上市申请；同时Clovis Oncology公司已撤回Rociletinib在欧盟的上市申请)。其中Avila公司于2011年被新基制药收购，自2010年起，该药由新基和克洛维斯肿瘤公司共同开发。

(4)奥莫替尼于2016年5月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市。该化合物最初由韩美制药研发，2015年7月授权给勃林格殷格翰除韩国、中国和香港以外地区的全球研发和商业化权利，2015年11月再鼎医药获得中国地区(包括香港和澳门)的研发、生产及商业化权利，商品名为Olita®，用于治疗晚期或转移性T790M突变阳性非小细胞肺癌。2016年5月再鼎医药向CFDA提交临床申请(1.1类化药)，研发代码为ZL-2303，后主动撤回申请。

(5)哌加他尼为聚乙二醇修饰的寡聚核苷酸(适体)，其钠盐用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性。本品每次300μg，每6周1次。眼球玻璃体内注射，连续注射2次后(如在第十二周随诊时)，如疗效不明显，应考虑停止治疗。本品辅助用于治疗糖尿病性视网膜病的研究正在行中。

(二)多靶点RTK抑制剂小分子药物

由于细胞传导过程复杂，涉及多蛋白结构和功能变化的生化系统，由单一因素的过表达来判断是否有肿瘤生长也许并不全面，试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导，疗效可能不够客观，也有可能引起耐药，于是产生了多靶点药物的概念。

(6)阿法替尼(Afatinib，首个获得FDA批准的不可逆EGFR)、来那替尼(Neratinib)和达克替尼(Dacomitinib，辉瑞，临床三期进行中)为第二代EGFR抑制剂的代表。三者均为EGFR和HER2的不可逆抑制剂，治疗机理除竞争性地占据EGFR上ATP结合位点外，还能与EGFR结合口袋开口处附近所特有氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，进而实现对EGFR的不可逆抑制。不可逆型EGFR可通过共价结合克服T790M突变引起的治疗耐药性，还在可逆型EGFR产生明显皮肤毒性(如痤疮样皮疹)方面得到很好改善。

图6 具有相同母体结构的第二代EGFR抑制剂代表药物

图7 已上市多靶点RTK抑制剂小分子药物结构式

下面对2017年获批上市的多靶点RTK抑制剂小分子药物做简单介绍：

(7)马来酸来那替尼最初由辉瑞研发，2011年授权给Puma，于2017年7月17日获FDA批准上市，商品名是Nerlynx®。该药是一种全酪氨酸酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。

该药为口服片剂，每片含有40mg的来那替尼，推荐剂量为每次240mg(相当于6片)，每日1次，连续服药一年，建议基于个人的安全和耐受性，可以减少剂量。

(8)Brigatinib由Ariad(武田的子公司)研发，于2017年4月28日获FDA批准上市，由Ariad在美国上市销售，商品名为Alunbrig®。Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗罹患间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌，且在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的患者。

Alunbrig®是口服片剂，包含30mg和90mg Brigatinib，推荐剂量为前七天，每日一次，每次90mg；如果耐受，每次服用量可增至180mg。

(9)Midostaurin由诺华制药研发，于2017年4月28日获FDA批准上市，由诺华在美国上市销售，商品名为Rydapt®。Midostaurin是多种受体酪氨酸激酶抑制剂，与化疗联用治疗成年患者新诊断为FLT3阳性突变(FLT3 )的急性骨髓性白血病(AML)。另外，该药还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等。

Rydapt®是口服胶囊，包含25mg的Midostaurin。治疗急性骨髓性白血病时，推荐剂量为每日两次，每次50mg，随餐服用；治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)时，推荐剂量为每日两次，每次100mg，随餐服用。