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熬夜也是技术活——3位诺奖得主因何获奖?

2017-10-05  蓝调闲人

北京时间10月 2 日 17 时 30 分,诺贝尔委员会宣布,科学家 Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young 共同获得今年诺贝尔生理学或医学奖,奖励他们发现了控制昼夜节律的分子机制。

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多年以来,我们知道,生物体,包括人类,都有一个内在的生物钟,可以帮助他们适应昼夜变化。 这个生物钟如何工作? Jeffrey C. Hall,Michael Rosbash 和 Michael W. Young 发现并阐明了植物,动物和人类是如何适应他们的生物节奏,使其与地球的旋转同步。

生物体的内在生物钟

18 世纪,天文学家 Jean Jacques d'Ortous de Mairan 研究了含羞草的昼夜节律。他发现,在白天,害羞草的叶子面向太阳开放,而黄昏时其叶子会自然关闭。那么如果植物一直处于黑暗当中,其叶片的闭合情况又会如何?最终,他发现,即使没有阳光,含羞草的叶子仍然具有固定的生物节律,即白天开放,夜晚闭合(图 1),似乎植物有自己的生物钟。

其他研究人员发现,不仅植物,还有动物和人类,都有一个生物钟,这个生物钟可以帮助我们应对昼夜变化做好生理上的准备。 这种经常性的适应被称为昼夜节律。 但是,我们内部的生物钟如何工作仍然是一个谜。

发现节律基因

20 世纪 70 年代,Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 探究了是否有可能存在控制果蝇昼夜节律的基因,随后,其证明了未知基因的突变确实扰乱了苍蝇的昼夜节律钟。随即,他们将这个基因命名为 period 基因--即周期基因。那么,这种基因如何影响昼夜节律?

今年的诺贝尔奖得主也从事果蝇的相关研究,探究昼夜节律在生物中的实际运作机制。 1984年,Michael Young 和密切合作 的 Michael Rosbash 成功地克隆了这个时期基因。Michael Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 接着发现 period 编码的蛋白质 PER在 夜间积累,而在白天降解。PER 蛋白水平在 24 小时中变化,与昼夜规律同步。

发现自我调节的昼夜节律机制

下一个关键目标是了解如何产生和维持昼夜节律。 Jeffrey Hall  和 Michael Rosbash 提出假设——PER 蛋白阻断了周期基因的活性。他们认为,通过抑制反馈回路,PER 蛋白可以阻止其自身的合成,从而以连续的循环节律调节其自身的水平(图 2)。

当周期基因活跃时,周期基因会转录出相应的 mRNA,并将转录出的 mRNA 转运到细胞质当中,作为产生 PER 蛋白的模板。 当 PER 蛋白被大量翻译出来后,PER 蛋白会被转运到细胞核中。

当 PER 蛋白聚集在细胞核内时,会与周期基因作用,阻断周期基因的活性,继而导致了昼夜节律的反馈调控机制。

1994 年,Michael Young 发现第二个周期基因,它编码正常昼夜节律所需的TIM 蛋白。当 TIM 蛋白结合 PER 蛋白时,两种蛋白质的复合体才可以进入细胞核,从而阻断周期基因的活性(图 3)。

此外,Michael Young 还发现了另一个调控节律的基因,doubletime, 该基因编码 DBT 蛋白。DBT 蛋白可以延缓 PER 蛋白的积累,从而进一步对生物钟进行调控。

遵守我们自身的生物钟

生物钟涉及生理学方方面面。我们现在知道,包括人类在内的所有多细胞生物体都使用类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节,因此,精心校准的昼夜节律将我们的生理状态调整到适应一天的不同阶段(图 4)。

科学家简介

Jeffrey C. Hall US ,美国遗传学家。1971 年获得西雅图华盛顿大学遗传学博士学位, 1974 年成为布兰代斯大学教员。2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984 年他和迈克尔·罗斯巴什的研究小组克隆了果蝇的周期基因,这个基因能够调节果蝇的生物钟。

Michael Rosbash US ,美国遗传学家。罗斯巴什是布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。1984 年他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的周期基因,1990 年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路的概念。 1998 年,在果蝇中,他们发现了周期基因、时钟基因。 2003 年当选为美国国家科学院院士。

Michael W. Young US ,美国遗传学家、美国国家科学院院士。1975 年获得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位,1978 年起任洛克菲勒大学教员,后成为该校副校长。2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984 年他的团队克隆出果蝇的周期基因,这个基因能够调节果蝇的生物钟。

参考文献

Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.

Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.

Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.

Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.

Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.

作者:Linfan、霸霸  摘译自2017诺贝尔奖官方新闻稿

转自:生物学霸

原标题:《2017 年诺贝尔生理学或医学奖:搞科研也要守生物钟》

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