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作者：谢nini 编辑：明天 还记得Facebook CEO扎克伯格和夫人为了消灭人类疾病， 投资30亿美元联合创立的“陈-扎克伯格行动”吗？去年，这个行动资助了一个叫做“人类细胞图谱（Human Cell Atlas，HCA）”的计划，被称为是继人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)之后史上最大胆的科学计划之一。
本期《科学》(Science)杂志的封面特刊聚焦单细胞基因组学(Single-cell Genomics)，从单细胞组学水平畅谈了人类对免疫系统和脑神经系统的新认识，以及单细胞表观遗传学的新进展，并对“人类细胞图谱”计划寄以厚望[1-3]。 解读每个细胞的“指纹”，单细胞组学在行动。本期《科学》杂志封面图里的科学家们用放大镜就解开了单个细胞的遗传学秘密；现实中的科学家们则需要依赖日益成熟的单细胞组学技术来解读“指纹”信息。了解单个细胞层面的生命信息将帮助我们人类更好的认识自己，揭开更多生命的奥秘。本期特刊聚焦单细胞基因组学，特别是其在发育、免疫学及神经生物学领域的技术进展和新发现。图片来源：Davide Bonazzi｜图说：脑洞谢 当单细胞基因组学遇上免疫学
主持人类基因组计划十年之久的柯林斯曾经承认[4]，作为一个懒得背书而偏爱简单原理的人，当年他之所以没有涉足免疫学或脑神经科学而选择了遗传学，原因就在于遗传学不需要死记硬背一堆东西。而如今，单细胞基因组学技术的发展，第一阶段的目标就涉足了免疫学和脑神经科学。这两个学科也是“人类细胞图谱”计划最先将要入手的方面。可见，那些年背书的烦恼总是相似的。
来自美国麻省理工学院－哈佛大学博德研究所和英国维康信托基金会桑格研究所的科学家们首先细数了免疫学领域，包括流式细胞术、荧光原位杂交和单细胞组学在内的“神级”方法学突破，然后强调了单细胞组学的优势——不受限于分子标记的数量；可以发现未知的分子标记；能够精确分析数千个独立的细胞[1]。就像是吃满汉全席的时候蒙上你的眼睛，之前只能在别人帮助下吃记得菜名的菜，现在可以稍微从缝隙里看见一丝光亮，每盘菜都可以自己试着夹一点尝尝。
在单细胞组学绘制人类细胞图谱美好愿景的激励下，科学家们已经在新的免疫细胞分群有了新的发现——今年4月，人类“新型血细胞”的发现就顺势而至[5]。还有更多的 新型细胞和细胞间相互作用网络的研究正在解析当中。 单细胞组学华丽畅想 (如果没有理想和咸鱼有什么区别)。科学家们对单细胞组学寄予厚望，希望从这个新的角度认识曾经熟知的那个世界。首当其冲的就是利用不同细胞的组学数据将其分类(能力一)并建立各亚群细胞的相互作用网络(能力二)。之后衍生出不同情况下的比较，无论是不同实验条件下(能力三)、不同组织器官中(能力四)、不同人群之间(能力五)还是不同物种之间(能力六)的比较都是基于以上基础。单细胞组学为人类认识这个世界打开了一道全新的大门(能力n+)。图片来源：文献[1]｜翻译：脑洞谢
重新认识我们的大脑
脑神经的研究者们关注的是单细胞组学为脑神经学科带来的崭新的维度。神经系统的解剖之复杂自不必详述，研究者们还一直致力于将解剖结构和对应的生理功能或者病理状态联系起来，也绘制了很多基于解剖和功能联系的图谱。然而，单细胞组学的诞生，对比出了解剖或者组织层面研究的粗旷——光是在人类的大脑皮层，利用单细胞组学就分出了16种神经元细胞。而在此之前，不论是解剖层面，还是组织层面，它们都只是“一样”的神经元细胞。再比如，在阿兹海默动物模型中，利用单细胞组学技术就能分辨出病变部位周围的小胶质细胞，提供了以小胶质细胞为目标，对阿尔兹海默症进行针对性治疗的思路。
将“神级”方法学组合在一起还有加成的效果。比如在造血细胞的研究中就有将流式细胞术和单细胞组学联合应用的例子[6]。在脑神经的研究中，联合使用荧光原位杂交和单细胞组学，也是努力前行的方向。虽然单分子原位杂交可以100%测到目的基因，但是有限的荧光类型和视野，限制了利用此法对不同分子标记细胞亚型的空间定位——标记的颜色选择有限，细胞内空间很小又不能同时标记太多颜色，哪怕用上高分辨率的显微镜，人眼也难以辨别出细胞里的标记。深度学习也许是解决这类数据处理瓶颈的希望。 今年7月，人类细胞图谱计划也在招纳人工智能算法及可视化处理相关的人才，而本期《科学》封面特刊的作者之一，Aviv Regev，作为生物信息分析科学家，在推动人类细胞图谱计划的过程中也提高了数据分析人才在生物医学领域的参与度。 单细胞组学需要站在前人的肩膀上。在利用单细胞组学分出不同亚型的细胞之后，再将不同细胞亚型的分子标记进行整理，选择合适的标记对不同亚型的细胞进行空间和时间等维度的定位。将细胞的形态和不同亚型的分子标记结合起来，可以重新认识那些细胞；将细胞电生理和分子标记联系起来或许可以建立不同细胞亚型之间的联系网；将对应不同行为的细胞和分子标记联系起来可以直观地明确细胞的功能(左下)。而在时间线上分辨出那些“分家”的细胞，观察细胞的整个生命历程也是单细胞组学在前人研究的基础上可以更进一步的领域(右下)。图片来源：文献[1-2]｜翻译：脑洞谢
单细胞水平表观遗传学
在单细胞水平，表观遗传学研究明显落后于基因组学的研究。本期《科学》的封面特刊特地回顾了相关的技术，展望未来。如果以语言做比喻，基因组揭示的是单纯的文字组合，而表观遗传学揭示的是文字间的停顿和起承转折，学过文言文的大家应该都能明白不知道在哪里断句的悲伤。在细胞们繁育下一代的过程中，它们的表观遗传学标记也随之传给了下一代。最扎心的就是关于肥胖的表观遗传研究[7]，将单细胞水平的基因组学和表观遗传学联系起来，不仅可以知道一个细胞是不是“丰腴”，还可以知道该细胞的祖上是不是“丰腴”，乃至该细胞的后代是不是容易“丰腴”。
目前，研究单细胞表观遗传学有包括测定染色体组装、DNA修饰和组蛋白修饰在内的一系列方法。大部分方法均以seq结尾，提示了测序在这些方法中均为必要的一环。而可以直接测定修饰碱基的三代测序，在单细胞水平尚需努力。听闻，三代测序的太平洋生物科学公司(Pacific Biosciences, PacBio) 改名Pacific，就是看中了大中华区的市场，看上了我们兜里的小钱钱。
开放、合作、共赢
更好的时代已经到来了。早在1996年，参与人类基因组计划的科学家们在百慕大开会时就一致同意，所有的测序数据24小时即时公布。不保密。不专利化。甚至不保留到期刊发表！为了社会利益最大化，人类基因组序列免费提供给研究和公共领域。及时、免费、公开的数据加速了基因组计划的研究进程，造福大众，简直就是科学界的共产主义理想典范。 当然，提到人类基因组计划的“按时”完成，就不得不提柯林斯口中“特立独行”的科学家——文特尔(Craig Venter)。1998年文特尔创立公司叫板人类基因组计划，宣称要比人类基因组计划提前4年完成人类基因的测序。文特尔创新了DNA测序的方法，在一定程度上碾压了官方团队，给人类基因组计划带来了动荡的2年。经过双方斡旋，2000年柯林斯和文特尔一起在白宫向人们宣布了人类基因组的初步面世。
作为新一代需要全球合作的宏大计划，人类细胞图谱计划会不会遇到“文特尔式”的挑战，能不能不断地冲破技术壁垒，尽早地竖起另一座丰碑，我们拭目以待。
［一点私心］：虽然国内单细胞测序进行的如火如荼，但遗憾的是，根据官网公示，目前人类细胞图谱计划尚无中国团队参与合作[8]。希望这次《科学》杂志封面特刊的待遇，可以鼓励更多研究者加入单细胞基因组学的研究，推动人类细胞图谱计划的实施 。
 作者名片 排版：晓岚 题图来源：Davide Bonazzi 滑动阅读参考文献： 1. Micheal J.T. Stubbington, Orit Rozenblatt-Rosen, Aviv Regev, Sarah A. Teichman. (2017). Single-cell transcriptomics to explore the immune system in health and disease. Science, 358(6359),58-63. http://science./cgi/doi/10.1126/science.aan6828 2. Ed Lein, Lar E. Born, Sten Linnarsson. (2017). The promise of spatial transcriptomics for neuroscience in the era of molecular cell typing. Science, 358(6359), 64-69. http://science./cgi/doi/10.1126/science.aan6827 3. Gavin Kelsey, Oliver Stegle, Wolf Reik. (2017). Single-cell epigenomics: Recording the past and predicting the future. Science, 358(6359), 69-75. http://science./cgi/doi/10.1126/science.aan6826 4. Francis Collins. (2010). The Language of Life. HarperCollins e-books. 5. Broad Institute.(2017). New types of blood cells discoveres. Retrieved from https:///news/new-types-blood-cells-discovered 6. Velten L, Haas SF, Raffel S, Blaszkiewicz S, Islam S, Hennig BP et al.(2017). Human haematopoietic stem cell lineage commitment is a continuous process. Nature cell biology, 19(4):271-81. doi:10.1038/ncb3493. 7. van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS; Members of EpiSCOPE. (2015). Epigenetics and human obesity. Int J Obes (Lond), 39(1):85-97. doi: 10.1038/ijo.2014.34. 8. Sanger Institute.(2017).Human Cell Atlas. Retrieved from https://www./members 科学人问答 |
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