|
2017年的“诺贝尔生理医学奖”授予了发现昼夜节律的分子机制的三位科学家——Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young。这三位科学家早期在果蝇中克隆了昼夜节律相关基因per，然后此后很长一段时间都没有人在哺乳动物中克隆相关基因，直到1994年日裔科学家Joseph S. Takahashi利用大量的小鼠资源，通过遗传突变的小鼠筛选到了影响小鼠节律的基因并命名为clock【1,2,3】。 今天的故事就要从CLOCK基因说起。CLOCK基因全称为“Circadian Locomotor Output Cycles Kaput”,一般被认为与Bmal1表达的蛋白形成二聚体促进含有CACGTG元件启动子的基因转录，这些基因包括最早在果蝇中鉴定到的节律基因Per1/2/3等【4】。 2006年，Cell上的一项研究表明CLOCK具有乙酰转移酶活性，CLOCK的伙伴BMAL1可以增强这种酶活性，而且CLOCK的酶活性对节律的调控具有重要作用（下图）【5】。 2008年Paolo Sassone-Corsi课题组又发表另一篇Cell证明CLOCK-BMAL1二聚体能够招募去乙酰转移酶SIRT1形成复合体影响生物中控制基因的转录，并且这一过程依赖于细胞体内NAD+的浓度变化，SIRT1本身还能够调控BMAL1和组蛋白H3的乙酰化，这一工作首次将细胞能量代谢和生物节律调控关联起来（下图）【6】。 事实上，生物节律的调控广泛存在于各种细胞中，并且调控细胞代谢的节律性变化。10月5日，复旦大学生物医学研究院熊跃和管坤良联合课题组在Molecular Cell上发表的题为“CLOCK Acetylates ASS1 to Drive Circadian Rhythm of Ureagenesis”的论文，揭示了CLOCK能够乙酰化精氨酸琥珀酸合成酶ASS1从而影响尿素合成的节律性变化非分子机制。 传统的生物化学知识告诉我们，精氨酸琥珀酸合酶（ argininosuccinate synthase，ASS1）是生成精氨酸的重要限速酶，精氨酸在尿素循环中可被精氨酸酶催化成尿素。 在这项研究中，研究人员发现在BMAL1的协同下，CLOCK能够直接乙酰化ASS1的K165和K176位点，从而使得ASS1丧失酶活。由于CLOCK是关键的节律调控因子，所以在CLOCK的调控下ASS1的调控作用及其影响的尿素生成途径也受到周期性调控。进一步研究还发现，CLOCK还可以乙酰化NADH脱氢酶(辅酶Q)1α复合体亚基9（NDUFA9）以及肌苷-5'-单磷酸脱氢酶2（IMPDH2）。该研究充分表明了CLOCK作为一个节律性的乙酰转移酶能够广泛调控细胞代谢的节律性变化（下图）。 管坤良、熊跃和Ran Lin为本文共同通讯作者，Ran Lin为论文第一作者。 参考文献： 1、Vitaterna, M. H., King, D. P., Chang, A. M., Kornhauser, J. M., Lowrey, P. L., McDonald, J. D., ... & Takahashi, J. S. (1994). Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior. Science (New York, NY), 264(5159), 719. 2、King, D. P., Zhao, Y., Sangoram, A. M., Wilsbacher, L. D., Tanaka, M., Antoch, M. P., ... & Turek, F. W. (1997). Positional cloning of the mouse circadian clockgene. Cell, 89(4), 641-653. 3、Antoch, M. P., Song, E. J., Chang, A. M., Vitaterna, M. H., Zhao, Y., Wilsbacher, L. D., ... & Takahashi, J. S. (1997). Functional Identification of the Mouse Circadian ClockGene by Transgenic BAC Rescue. Cell, 89(4), 655-667. 4、Zhang, E. E., & Kay, S. A. (2010). Clocks not winding down: unravelling circadian networks. Nature reviews. Molecular cell biology, 11(11), 764. 5、Doi, M., Hirayama, J., & Sassone-Corsi, P. (2006). Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase. Cell, 125(3), 497-508. 6、Nakahata, Y., Kaluzova, M., Grimaldi, B., Sahar, S., Hirayama, J., Chen, D., ... & Sassone-Corsi, P. (2008). The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control. Cell, 134(2), 329-340.
|
|
|
