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2017年WHO内分泌系统肿瘤分类系统近期已发布，关于垂体肿瘤的分类作了全新阐述；Pro. Lopes 也对其作了详尽总结。在此，我们将分2期进行解读。 新版本中垂体前叶/腺垂体肿瘤分类的重大变化如下：（1）根据垂体腺瘤细胞分化（来源）谱系对其进行新分类;（2）改变垂体腺瘤的组织学分级，取消“非典型腺瘤”这一术语;（3）引入新的实体，例如垂体母细胞瘤，重新定义旧的实体，例如零细胞腺瘤。 新分类非常实用，主要是在形态学基础上，结合特定激素和转录因子的免疫组化染色，绝大多数垂体腺瘤便可分类，不需要常规进行超微结构分析，因为这些肿瘤的大多数超微结构特征可以通过免疫组织化学方法来识别，具体方法与标记物选择亦有陈述。新版本虽摒弃非典型腺瘤的术语，却强烈建议通过评估肿瘤增殖潜能，如计数核分裂象和Ki-67指数，以及周围组织有无肿瘤侵犯等其他临床参数，来评估个体病例是否考虑为具有侵袭性生物学行为的腺瘤。依据有无侵袭性生物学行为，将以下五种腺瘤归为“高危型垂体腺瘤”，包括：稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、多激素PIT-1阳性腺瘤（以前称为静止性第三亚型腺瘤）、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和 Crooke细胞腺瘤。 新版中也提及了垂体非神经内分泌肿瘤分类的变化，特别是发生于垂体后叶的垂体细胞瘤、颗粒细胞瘤以及梭形细胞嗜酸细胞瘤。这些变化与2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类一致。同时，增加了鞍区室管膜瘤这一诊断。 新版本详细介绍了发生于鞍区的其他肿瘤，包括颅咽管瘤、间叶组织肿瘤、生殖细胞肿瘤和造血系统肿瘤。 表1. WHO2017与2014版垂体肿瘤分类对照
一直以来，垂体腺瘤是按照组织病理学特征、垂体激素和肿瘤细胞的超微结构特征来进行分类。2017年WHO新分类的主要变化是采用垂体腺瘤细胞分化谱系进行分类（表2），例如将“分泌生长激素的腺瘤”改为“生长激素细胞腺瘤”（“growthhormone producing adenoma” vs “somatotrophadenoma”），以强调其细胞分化谱系来源。转录因子（和分化驱动因子）对嗜酸性细胞谱系、促性腺激素细胞谱系和促肾上腺皮质激素细胞谱系的神经内分泌细胞的分化和成熟至关重要。具有重要意义的转录因子主要包括：诱导生长激素、泌乳素和促甲状腺激素细胞分化的PIT-1（垂体特异性POU-同源结构域转录因子），调节促性腺激素细胞分化的SF-1（类固醇生成因子1），阿片-促黑素细胞皮质激素（POMC）谱系与促肾上腺皮质激素细胞的分化T-PIT（T-box家族成员TBX19）转录因子。 表2 基于腺瘤细胞谱系的垂体腺瘤分类
Pit-1垂体特异POU类同源结构域转录因子1，ERα雌激素受体α，GATA-2 锌指转录调控蛋白的GATA家族成员，T-PIT T-box家族成员TBX19，SF-1 类固醇生成因子1 新分类的主要辅助技术手段是免疫组化，利用垂体激素（GH，PRL，ACTH，β-TSH，β-LH，β-FSH和糖蛋白的α亚基）染色进行分类，必要时加做垂体转录因子（PIT-1，SF-1，T-PIT）及辅助因子ERα染色。在组织形态学基础上，IHC对超微结构具有很好的替代作用，绝大多数肿瘤无需进一步进行超微结构分析。 垂体转录因子在腺瘤分化谱系的识别中非常重要，例如：具有PIT-1表达的多激素腺瘤就定义为多激素PIT-1阳性腺瘤；无细胞谱系分化的零细胞腺瘤缺乏这些转录因子；仅局灶或弱表达促性腺激素的腺瘤，SF-1强阳性提示促性腺激素细胞谱系分化。 低分子量细胞角蛋白（如Cam5.2，CK8或CK18等），在某些腺瘤亚型的识别中具有重要意义。例如，在稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤的纤维小体中呈点状表达；在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中呈弥漫阳性，在Crooke细胞腺瘤中呈环状表达。 雌激素受体α（ERα）是在泌乳激素和促性腺激素细胞中表达的一种类固醇受体，例如泌乳生长激素细胞腺瘤（mammosomatotroph adenoma）是一类同时伴有生长激素和泌乳素分泌的肿瘤，在超微结构中可见分泌颗粒排出，ERα免疫染色阳性。而一些伴有灶性PRL表达的生长激素细胞腺瘤，ERα免疫染色则不表达，此类肿瘤的预后比致密颗粒型生长激素细胞腺瘤预后要差。 表3显示垂体腺瘤的免疫组化特征、肿瘤的分化及其类型，其中某些高危亚型的识别对其预后及治疗具有指导意义。 表3 垂体腺瘤的病理分类
a 常见形态变体 b 尚无可用商业抗体 LMWCK：低分子量CK 以生长激素腺瘤为例，其定义为：主要表达GH并起源于PIT-1细胞谱系的腺瘤。第一类为单纯表达生长激素细胞腺瘤，包括致密颗粒型生长激素腺瘤和稀疏颗粒型生长激素腺瘤。第二类同时表达GH和PRL激素细胞腺瘤，包括单细胞泌乳生长激素细胞腺瘤和双细胞混合性生长激素-泌乳激素细胞腺瘤。研究显示，稀疏颗粒型生长激素腺瘤更具侵袭性，预后差些。通过低分子量CK免疫染色可以区分纯生长激素腺瘤中的致密颗粒型腺瘤和稀疏颗粒型腺瘤，这样就可以更好的指导临床治疗和判断预后（图1）。 图1 生长激素细胞腺瘤 基于组织学特征和免疫组化分析，可区分致密和稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤。 a-c 致密颗粒型生长激素细胞腺瘤由具有嗜酸性颗粒状胞质和核仁明显的大核细胞组成（a）；GH弥漫强阳性（b）；细胞角蛋白免疫染色显示核周染色（c）。d-g稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤由嫌色细胞组成， HE染色可见核旁纤维小体（d）；GH的免疫染色呈斑片状或颗粒状（e）；细胞角蛋白免疫染色突出特征性的胞质内纤维小体（f）。 图2 嗜酸干细胞腺瘤 A 肿瘤由含有胞质内空泡或巨大线粒体的嗜酸性细胞组成，可见纤维小体（箭头所示）； B 类似于其他嗜酸性腺瘤，Pit-1阳性表达；C PRL弥漫阳性；D 散在GH表达。
未完待续...... 关于其他特殊类型、分级与非腺垂体肿瘤的解读，详见下期，敬请期待。
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