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北京时间10月3日17:30分，诺贝尔基金会宣布将2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反应（autophagy）领域做出的卓越贡献。他的工作不但揭示了一种基本的细胞机能，更为许多疾病机理的阐明铺平了道路。那么细胞自噬反应的机制是什么？发展历程是怎样？对人类哪些方面会有影响？对于这些问题，本文将进行深度解析。 2016年10月3日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，在273位被提名的科学家中，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）最后折桂，理由是发现细胞自噬的原理机制。值得一提的是，大隅良典今年7月11日在《Developmental Cell 》上宣布：他们成功探明了细胞自噬(autophagy)的启动机制，这对预防和治疗由细胞自噬引发的癌症及神经类疾病有重要意义。 大隅良典是第23位出生于日本的诺贝尔奖得主，也是第6位出生于日本的诺贝尔生理或医学奖得主。大隅良典曾于1974-1977年在洛克菲勒大学（Rockefeller ）大学做博士后。那里可是细胞生物学的发源地。一共出了4个细胞生物学的Nobel 奖：克劳德(AlbertClaude)，帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、冈特·布洛贝尔（GunterBlobe）。他们的学生又在各自自己的地方做出细胞生物学的得奖工作。 大隅良典的个人简介 2015年，屠呦呦因发现青蒿素，与爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智共同分享了去年的诺贝尔生理或医学奖，成为中国大陆第一位获此殊荣的科学家，令人振奋。目前，华人科学家获得诺贝尔奖的有李政道、杨振宁、丁肇中、崔琦、朱棣文等人。 那么大隅良典所研究的细胞自噬作用究竟是什么？细胞自噬的发展历程是怎样的？对人类哪些方面又会有影响？本文将对这一过程进行详细而深入的介绍。 细胞自噬反应的机制是什么？ 自噬作用（autophagy）是一个非常简单的细胞活动，字面上也很好理解：自己吃自己。我们把细胞放大以后可以看到：最外面是细胞膜，中间大部分是细胞质，细胞中心最小的是细胞核。 细胞里面大部分具有具体功能的东西，都漂浮在细胞质的液体里，这里发生的反应非常多，同时也不停产生垃圾和废物。“自噬”就是清除这些垃圾的机制，吞掉垃圾以后还会送给一个叫做溶酶体的东西，垃圾最终被消化成氨基酸，还能继续废物利用。可能有些人会把自噬理解为细胞自杀了，或者是凋亡了，其实这完全是两个过程，但是它们之间有紧密的关系。它们的区别是什么呢，细胞凋亡意味着这个细胞死掉了，而细胞自噬的时候，通常不会死，只是把垃圾清理掉。 自噬（autophagy）这个词来源于希腊词语auto（自我）以及Phagein（吃），所以，自噬表示“将自己吃掉” 大隅良典活跃于多个研究领域，但从1988年建立实验室开始，他就开始重点关注于细胞液泡中蛋白质降解机制的研究，细胞液泡是和人类细胞溶酶体相对应的一种特殊细胞器，酵母细胞相对更容易研究一些，因为其经常作为科学家们研究人类细胞的良好模型，尤其是酵母细胞能够被用于鉴别对复杂细胞通路非常关键的基因。但大隅良典正面临一项挑战：酵母细胞很小，而且在显微镜下细胞中的内在结构并不容易被区分，同时研究者也并不确定是否在酵母细胞中存在自体吞噬的过程。大隅良典推断，是否能在自体吞噬过程处于活性状态时干扰液泡中的降解过程，随后自噬体就会在液泡中积累，这样一来就能够在显微镜下观察到。 随后大隅良典培养了缺失液泡降解酶类的酵母突变体，同时通过使得细胞饥饿来刺激自体吞噬作用的发生，结果非常惊人！随着时间过去，细胞液泡中慢慢充满了小型的囊泡结构，而且这些囊泡结构并不会被降解；这些囊泡结构就是自噬体，而且研究者的实验证明了在酵母细胞中的确存在自体吞噬过程，但更加重要的是，他现在有了一种方法去识别并观察在细胞自噬机制背后起到关键作用的基因。这是一项突破性的发现，1992年研究者大隅良典发表了相关的研究结果。 在酵母细胞中（左侧）存在着和哺乳动物细胞溶酶体相对应的名为“液泡”（空泡）结构的大型细胞区室，研究者开发了缺失液泡降解酶类的酵母，当这些酵母细胞处于饥饿状态下时，自噬体就会在液泡中（中间图）不断积累。研究者的实验结果表明，自体吞噬过程存在于酵母细胞中，下一步大隅良典对成千上万个酵母突变体（右侧图）进行了研究，并且鉴别出了对自体吞噬过程非常重要的基因。 如今大隅良典开始利用其所克隆的酵母菌。在酵母菌被饿死的过程中，自噬体就会被积累。但如果自噬基因是灭活的，该积累过程就不会出现。大隅良典将酵母细胞暴露在一种化学物质下，随意引入多个基因的突变后，开始诱导自噬。这种做法奏效了！在发现酵母自噬现象后的一年内，大隅良典又发现了导致自噬的第一个基因。在后来的一系列研究中，由这些基因所编码的蛋白质也被从功能层面上被识别。这些研究结果表明，自噬由一连串的蛋白质和蛋白质复合物所控制，每一个都掌管着自噬体的萌生和形成的不同阶段。 大隅良典研究了关键自噬基因编码的蛋白质的功能，同时他还阐明了压力信号如何开启自体吞噬作用以及蛋白质和蛋白质复合体如何促进自噬体形成的不同阶段的发生。 大隅良典的研究引导我们对细胞内容物的回收机制有了新的理解。他的发现为理解自噬在很多生理过程中的重要作用铺平了道路，比如对饥饿的适应性以及对感染的应答。自噬基因的突变可以导致疾病，自噬过程也参与一些疾病发展比如癌症和神经系统疾病。 细胞自噬研究的发展历程 上个世纪中期，科学家在细胞内发现了溶酶体（lysosome）结构，它就像细胞内的一个垃圾回收站，专门负责回收降解细胞内各种多余的组分。比利时生物化学家Christian de Duve也因溶酶体的发现，获得了1974年的诺贝尔生理或医学奖。到了60年的，随着显微镜技术的进步，人们在溶酶体内观察到很多细胞组分，甚至包括整个细胞器。在这个过程中，细胞似乎在有计划的通过某种运输装置将这些细胞组分运送到溶酶体进行降解，而随后的一系列研究也揭示了这一点。正是溶酶体的发现者Christian de Duve教授1963第一次使用autophagy这个词，来描述这个现象，而细胞自噬过程中的细胞组分运输装置则被称为自噬小体（autophagosome）。 自噬小体与溶酶体融合后，溶酶体释放出的多种酶类将“废物”降解掉。 随后的70、80年代，科学家将注意力集中到细胞内的蛋白降解系统——蛋白酶体，也因此成就了2004年三位诺贝尔化学奖获得者：Aaron Ciechanover, Avram Hershko和 Irwin Rose。针对蛋白酶体的研究，虽然揭示了单个蛋白质如何在细胞内被处理和降解掉，但却不能解释细胞自噬如何对更加复杂的细胞组分，比如部分或整个细胞器，进行批量处理。 大隅良典教授在1992年发现，在缺乏营养的情况下，酵母细胞出现了大量的自噬现象，这也是人类首次在酵母中看到自噬现象。大隅良典教授决定进行突变株的筛选，他筛选了上千个酵母的突变株，并在1993年找到了一批和自噬有关的酵母突变体，鉴定了15个和自噬有关的基因。4年后，大隅良典教授的团队成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。之后，又有30多个ATG基因被人类找到。之后，和自噬有关的信号通路才得以被阐明。 作为基础性研究的自噬会影响人类的哪些方面呢？ 大隅良典的研究，对象是酵母菌，自噬过程在每个真核细胞生物体内都存在，所以动物、植物、真菌，当然人也包括其中，都有这个过程。研究这个过程是怎么发生的，属于典型的基础学科的领域。而诺贝尔奖颁发的重要依据是什么呢，就是这个研究对人类的益处越大、影响越大，就越容易获奖。那么，作为基础性研究的自噬会影响人类的哪些方面呢？ 治疗癌症 刚刚咱们说过，细胞的自噬和凋亡虽然是不同的过程，但它们紧密相关，就是说当自噬过程一直进行，而且进行的越来越剧烈的时候，他清理的垃圾，就不光是那些失去功能的错误蛋白质了，有时候甚至会碰触那些很重要的，能提供能量的线粒体，等到大量线粒体被消化掉以后，细胞的凋亡过程就会启动。 所以如果我们能知道怎么控制自噬过程，也许就能让癌细胞通过加剧自噬的程度，让癌细胞凋亡。但自噬对癌症是一把双刃剑，自噬的控制如果出错的话，也可能导致相反的结果，比如说一个肿瘤，它在内部、中心区域的细胞比较难获得养分，但如果自噬过程加剧的话，就会让癌细胞分解出更多的大分子，提供它养分，反而延长了这个区域癌细胞的寿命。 对神经系统疾病的治疗 我们人体中的大部分细胞总是在不断死去，又不断地生成，但是神经细胞是自从出生以后就是那么多，死一个就少一个，再也不会更新换代了。所以神经细胞能不能长寿，自噬细胞起到了关键作用。如果不能有效清除垃圾，就有可能造成帕金森、阿尔兹海默，这些病都跟神经细胞的不正常死亡有关。另外还有关于神经元修剪，虽然大部分人在婴儿时期，多余的神经元都被小神经胶质细胞吃掉了，但是现在我们也发现，自噬作用在削减神经元的过程中也起到了作用。 对病毒和细菌感染的治疗 病毒和细菌的感染是造成人类生病跟死亡的主要原因，如果这些东西在细胞膜外面，免疫细胞就可以来对付他们，但如果像病毒那样，入侵到细胞内部了，那自噬过程能不能保护细胞呢？ 有一个例子就是研究HIV的，也就是艾滋病病毒，我们就发现HIV的入侵过程是先脱去外壳，病毒再钻入到细胞中，它脱去的这层外壳是一种蛋白质，这种蛋白质会诱导它附近的其他细胞发生过度的自噬，而这时候聚集在这个被入侵细胞周围的其他细胞，往往是免疫细胞，所以这些免疫细胞就会发生过度的自噬，马上就启动了凋亡程序。这么一来，免疫细胞被艾滋病病毒外壳诱导得就全都自杀了，所以人体的免疫力就全完蛋了。 延缓衰老 自噬作用可能还决定着人类的寿命。很多人都认为，许多疾病（包括癌症和神经性疾病）的发病几率，都会随着年龄的增长而升高。这可能是因为，年龄增大后，自噬作用的效率降低了。按照美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的安·玛丽亚·库尔沃（Ann Maria Cuervo）的说法，包括自噬作用在内的细胞系统，都会随着年龄的增长而逐步丧失功能，尤其是负责清除异常蛋白及细胞器的系统。它们的工作效率降低，会导致有害物质大量累积，最终引发疾病。 库尔沃认为，如果自噬作用效率降低，确实是造成年老体弱的首要因素，我们就可以解释为什么限制热量摄取，能延长多种实验动物的平均寿命了。动物摄取的食物越少（在保证基本营养供给的前提下），寿命就越长，人类可能也是如此。限制养料的供给（起始饥饿），细胞加速自噬，因此，当个体衰老时，限制热量的摄取，也许能提高自噬作用的效率。最新研究显示，如果能阻止自噬作用的效率降低，实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。 我们曾以为，自噬作用只是细胞在养分不足时产生的应急反应，但现在已经意识到，它是影响人类健康的重要因素。对于自噬作用，很多科学家开始从多个角度进行研究，对认识也在不断深入。了解如何控制自噬作用，对于治疗疾病甚至延缓衰老进程，都具有重大意义。不过，能否利用好自噬作用，还取决于科学家对它的了解程度。 诺贝尔生理或医学奖简介 诺贝尔奖是根据瑞典化学家、发明家阿尔弗雷德·诺贝尔（Alfred Nobel）的遗愿于1901年设立，分设生理或医学奖、物理奖、化学奖、文学奖以及和平奖（经济学奖于1968年由瑞典银行增设）。 诺贝尔希望生理或医学奖将奖励“那些在生理或医学领域做出最重要贡献的科学家”。因此，在生命科学以及医学领域的科研工作者心目中，拥有崇高的地位，被视为最重要的奖项之一。 在诺贝尔奖的百年历程中，共有860多名获奖者，其中女性科学家寥若星辰，只占5.7%。诺贝尔生理或医学奖得主为211名，平均年龄为58岁。其中女性科学家只有12名，屠呦呦是其中之一，获此殊荣尤为荣光。 在诺贝尔生理或医学奖的百年历史中，有9次未颁发任何人，不知何故。虽然这个时间段集中在两次世界大战间，但诺贝尔奖官方给予的解释是，“因为前期没有收到合适的提名者，因而中止接下来的评奖工作”，不可否认的是，两次世界大战的确带来了很大的负面影响。 诺贝尔生理或医学奖有39次颁发给个人，32次由两名科学家分享，36次同时授予3名科学家。他们中有合作近40年的老搭档，也有合作仅仅2年就问鼎诺奖的科学新秀，他们就是DNA双螺旋结构的发现者：詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克。如今，诺贝尔奖已经超越了国界，成为人类共 |
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