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乖乖听这三位老帅哥的,今晚别「修仙」了,好吗?

2017-10-10  lindan9997

如何通俗地理解 2017 年诺贝尔生理学或医学奖「昼夜节律」?该发现对日常生活有哪些影响?

吴思涵,知识星球APP「生物狗窝」

一、什么是昼夜节律 / 生物钟

在高等的光敏感生物中,生物钟是一套由感光神经元,内分泌系统,以及基因时序振荡表达调控共同形成的功能体系,使得生物从微观水平的基因表达、细胞代谢,到宏观的生物行为,形成昼夜更替的节律。

二、昼夜节律的生物学机制

生物钟中的昼夜节律(下文简称为“生物钟”。注意,生物钟是个很大的概念,昼夜节律是生物钟的一种表现。)是怎样形成的呢?其实,它和我们所熟知时钟一样,包括了两大要素:1、时钟的校正;2、时钟的周期。

当我们买了一个新手表,在正式使用之前,需要对其进行校正,使其符合某个标准。生物钟也有这样的一个校正机制。其中,大脑中的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus)是中枢时钟(master clock),负责将感受到的外界光信号整合后,向身体外周的时钟(peripheral clocks)传递信息。这个中枢时钟每天都会校对一次,校对的依据便是光。而由于校正每个昼夜都会进行一次,因此这个时钟的周期便是 24 小时。

除了视神经外,身体的其他细胞并没有感光能力,虽然它们一直在活动,但由于“看不见”,黑灯瞎火地工作,总会有乱套的时候。而中枢时钟就扮演着一个总指挥官的角色,它能够接收视神经(也就是那个“看得见”的领导)传来的信号,然后将信号从中央传达到地方,告知底下的小兵天亮了,统一校对手表调整时间,该干嘛干嘛。而内分泌系统,就通过分泌激素,扮演着传递中央下达的信号的角色。而不同的激素,具有传递不同信号的功能。

总结一下,就如上图所示,视交叉上核神经元接受了清晨第一缕阳光的刺激,调好自己的手表之后,下达命令,大喝一声:睡你麻痹起来嗨!于是外周的细胞接受了命令,也调好自己的手表,然后开始干白天该干的活。

在分子水平,又是怎样构筑起生物钟的体系呢?这个问题的答案,便是由包括这三位诺奖获得者在内的一众科学家揭晓的。

当细胞接收到白天的信号时,就会相应地启动一套有序的基因表达程序。这里有两个要点:1、在白天信号指导下,某些基因(我们叫白天基因好了)的表达会更加有优势,而黑夜基因的功能会受到抑制;2、白天、黑夜基因交替出现优势的步调,并不总是完美的,毕竟生物机体不是机械齿轮,转着转着,细胞之间的步调就会不一致,这时候中枢时钟的命令就起到了让大家保持步调一致的作用。

举个栗子,PER 和 CRY 基因是白天基因。在昆虫中,CRY(Cryptochrome,隐色素)能够感受蓝光。它和 PER(Period)基因一样,在黑夜结束、白天刚开始的时候表达量很低,然后逐渐升高,并在快入夜的时候达到表达高峰。而 PER 和 CRY 基因又是谁来上调表达的呢?是由 CLOCK 和 BMAL1 蛋白,它们结合到 PER 和 CRY 基因启动子的 E-box 区域,促进其表达。

但是好戏来了,虽然 CLOCK 和 BMAL1 蛋白能够促进 PER 和 CRY 的表达,但是,PER 和 CRY 的表达却会反过来抑制 CLOCK 和 BMAL1 蛋白的功能。

当刚刚入夜的时候,表达量达到峰值时,PER 和 CRY 就会形成二聚体,进入细胞核中,抑制 CLOCK 和 BMAL1,从而抑制 PER 和 CRY 的表达。同时,PER 和 CRY 是不稳定的,会被缓慢降解掉。于是乎,转录减少了,然后自身也被降解了,因此就会随着夜色加深,PER 的量逐渐下降,并在黑夜结束、白天刚开始时,回到了整个周期的起点。而由于 PER 和 CRY 含量的下降,就解除了对 CLOCK 和 BMAL1 的抑制,从而重新转录出新的 PER 和 CRY。如此一来,就形成了一个周期振荡的负反馈系统

用句简单的话来讲,就是 A 叫 B 起来干活,而 B 虽然起来了,却反过来捅了 A 一刀,叫他闭嘴。可是,B 本身也是个怂货,一段时间后就萎了,对 A 的抑制也就解除了。然后第二天,这样的好戏又再上演一轮。这就是生物钟的分子机制。

除了上面提到的 PER,CRY,CLOCK 和 BMAL1 之外,生物钟的重要调控分子还有TIM(Timeless)DBT(Doubletime)等。

在果蝇中,TIM 也是由 CLOCK 和 CYCLE(对应哺乳动物中的 BMAL1)调控表达的。当 TIM 被转录和翻译成蛋白质之后,就会和 PER 形成一个复合体,防止 PER 被降解掉。同时,这个复合体还能进入细胞核,抑制 CLOCK 和 CYCLE 的功能。而 TIM 是一个可以被光信号所降解的蛋白,由 CRY 这个感光蛋白来实现。因此,光线可以解除 TIM 对 PER 的保护,从而 PER 会在 TIM 降解之后,也缓慢地跟着降解。

而 DBT(在哺乳动物中叫 CKI)就是那个靶向 PER 让它降解的因子。当 TIM 和 PER 结合在一起的时候,DBT 就没办法降解 PER 了。而当 TIM 被光刺激的信号所降解,PER 就从复合物中暴露出来,被 DBT 磷酸化,从而被降解。在哺乳动物中,DBT 还能够促进 PER 的核转移,从而使得 PER 能够去抑制细胞核里面的 CLOCK 和 BMAL1。

(值得注意的是,昆虫和哺乳动物的生物钟调控机制有些许不同,但在这里就不铺开讲了。)

三、三位获奖者在昼夜节律研究的贡献

2017 年诺贝尔生理或医学奖授予了上面三位老帅哥:Jeffery C. Hall,Michael Rosbash,Michael W. Young 教授,以表彰他们在昼夜节律分子机制中的杰出贡献。

Jeffery Hall 教授是最早一批研究白天基因 PER 的人。他首先是拿雄果蝇的求爱歌节律(courtship song,雄果蝇在求偶时会拍动翅膀,形成有规律的求爱歌),并发现 PER 基因的突变能够影响求爱歌的节律。

随后,他和 Michael Rosbash 教授合作,发现了 PER 蛋白能够负反馈抑制其本身转录的现象,从而奠定了生物节律的分子基础。随后,他们两人又一起共同发现了细胞时钟之间互相同步化的机制。

Jeffery Hall 教授在他晚期的工作之中,进一步补充和完善了他所提出的生物钟负反馈调节通路理论,这其中就包括了第二部分所提到的 TIM、CRY、CLOCK 和 BMAL1(在果蝇中是 CYCLE)在生物节律中的作用。

读到这里,千万别以为 Michael Rosbash 教授只是在抱 Jeffrey Hall 的大腿。相反,他是第一个克隆出 PER 基因,并鉴定了果蝇中的 CRY、CLOCK 和 CYCLE(对应哺乳动物中的 BMAL1)基因的人。也就是说,没有 Michael Rosbash 的工作,就没有 Jeffrey Hall 研究的基石,更不用说,他也是生物节律负反馈调控机制的共同提出者。

Michael Young 教授同样也是最早一批研究 PER 基因功能的人。说起来,他应该也算是 Michael Rosbash 教授的竞争对手,在学术期刊上也撕过 x(见下图,Y 教授说你们 R lab 的某个实验数据啊,不可重复,所以 R 教授只能撤稿惹)。他们两人竞先克隆 PER 基因,并研究其功能。Young 教授同样发现,将 PER 基因导入到这个基因功能缺陷的果蝇之中,能够恢复其生物节律。

随后,Michael Young 团队率先鉴定了生物钟重要的调控因子 TIM,并将其序列阐明。他和合作伙伴一起发现,阳光能够导致 TIM 快速降解,并重设生物钟。随后,他还发现了能够降解 PER 蛋白的 DBT,从而将生物钟负反馈调节中缺失的拼图给补充完整。

四、昼夜节律的进化

这个部分,我们不妨来思考,为什么生物会进化出昼夜节律呢?事实上,这个问题还是比较难以回答的。凡是涉及进化论的东西,都很难设计实验去重现千百万年的生物学过程,因此我们这里仅能从理(脑)论(洞)上进行一些推导。

植物进化出昼夜节律,这一点不难理解,因为光和光合作用的关系。但是动物,或者更微观一些的简单真核生物,又怎么说呢?

其中一个可能的因素是,光线与生存、繁衍息息相关。一些古老的,低等的,缺乏感光结构的生物,如果要从外周获取营养物质,只能是靠瞎摸,或者趋化作用,又或者是感受震动等。等到感光细胞的出现,甚至进化出视觉,光线可以帮助生物迅速发现猎物,躲避捕食者,同时也能找到啪啪啪的对象。而一旦到了晚上,光线变弱,有些生物就开始方了:去哪里找吃的?会不会被吃掉?啪啪啪会不会插错洞?手电筒在哪里?(大雾——)因此,在长期的选择之下,昼夜节律便出来了。而进化上又是充满着随机的,于是,另外一波生物则进化成了夜猫子,发展出夜视及其他在夜晚探测周围环境的能力。

但是问题又来了:假设所有的生物都没有进化出昼夜更替节律,那么对于任何一个生物来说,它的食物、捕食者和交配对象,也都不会有昼夜节律,那自然也不会有进化上的选择压力,来迫使昼夜节律基因的出现。

这个时候,我们就必须再引入一个可能参与调控生物钟的环境因素:温度。入夜,温度降低,然而绝大多数生物都没有维持体温的能力。因此在夜里,温度下降,代谢就会降低。而当太阳重新普照大地之时,温度提高,生物的代谢活性也跟着上升。因此,跟太阳光紧紧联系在一起的温度,也是促进生物钟进化的动力。

2010 年一篇 Science 文章就报道了,外周时钟,而非中枢时钟,是温度敏感的,因此温度也是重设和同步时钟的重要环境因素。有关于温度如何在分子层面影响生物钟,有不少实验室在抢着做,因为这是和太阳光同等重要的生物钟调控与进化因素。这不,上面那篇两位 Michael 教授互相撕 x 导致被撤稿的那篇文章,就是在研究温度与生物钟分子的关系。

写到这里,不得不提一句,在原核生物中,也发现了具有昼夜节律的物种,那就是蓝细菌(Cyanobacteria)——一类最古老的(30-35 亿年前便存在)具有光合作用能力的细菌,是推动地球从无氧变成有氧环境的大功臣,也被认为是植物叶绿体的祖先。目前已经鉴定出蓝细菌中的三个核心昼夜节律基因:kaiA,kaiB 和 kaiC。而至于这三个基因和真核生物的节律基因是否有进化上的亲缘关系,会不会是推动植物昼夜节律进化的动力之一,就超出我的射程范围了。

五、生物钟与人类疾病

生物钟的正常运作,和人体健康息息相关。生物钟的紊乱,会导致疾病。

为了理解生物钟和疾病的关系,我们必须先来关注一下生物钟参与了哪些正常的生理功能。前面讲了,在白天时,中枢时钟会告诉外周的时钟起来嗨(。・∀・)ノ゙,但到底起来嗨些什么呢?其中最重要的是细胞的生化代谢。

昼夜交替,跟进食、运动、睡眠是紧密联系的。因此,在物质和能量的输入和输出方面,昼与夜本身就存在着区别。但是生物钟影响代谢,却远不局限于控制外部的物质能量输入,它还能直接调控了生化代谢相关基因的表达。

通过转录组学的研究发现,在哺乳动物细胞中,约有 10%的基因会呈现昼夜振荡表达的模式,而这其中就包括了糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等重要基因。值得点出的是,虽然这 10%的基因之中,只有很少的部分是生物钟核心通路的直接靶点,但是,生物钟信号通路能够调控一些与代谢相关的转录因子,从而间接地促进代谢基因也呈现昼夜振荡表达的模式。

因此我们不难理解,昼夜的节律被打乱,生物的正常代谢就会出现问题,引致疾病。

其中最著名的例子当属II 型糖尿病与肥胖。比如有研究发现,那些睡得比较少的小朋友,长大后变成胖子的风险就会增大。另有研究发现,剥夺成年人的睡眠,会导致受试者对胰岛素的敏感性降低。

其次,生物钟紊乱也与心血管疾病有紧密联系。有研究发现,长期值夜班,会导致 45-55 岁的男性的心血管疾病风险提升 1.6 倍,而女性人群则是 3 倍。

近十来年也有一些研究在关注生物钟与肿瘤的关系。有许多独立的研究表明,长期值夜班的人群,其乳腺癌、前列腺、结肠癌的发病风险会有不同程度的提升。近期有一项研究表明,长期值夜班会导致 DNA 修复能力降低,进一步提供了生物学机制。有趣的是,如下图所示,在原癌基因 MYC 驱动的肿瘤中,MYC 会强行霸占生物钟核心通路的 CLOCK/BMAL1 的作用区域 E-box,从而破坏了细胞自身的代谢节律。

一句话总结:不要熬夜。

修仙什么的,会死的哟~

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