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健康的肠道通常拥有大量属于厚壁菌门及拟杆菌门的专性厌氧菌，它们可以阻碍兼性厌氧菌及肠杆菌科细菌的扩增，方式是通过限制宿主产生氧气及硝酸盐。然而，其中具体的分子机制并未明确。近来Byndloss等人的研究发现，肠道菌群通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)来阻碍肠杆菌科细菌的过度增殖，PPARγ的激活使肠杆菌科细菌获取硝酸盐及氧气受到限制。 研究发现肠道菌群是通过产生丁酸盐来减少硝酸盐产生的，而丁酸盐可以被宿主的核受体PPARγ所感知，与丁酸盐作用相同的是，用特定的激活剂过度刺激PPARγ可以抑制诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的合成。作者在小鼠身上做了动物实验，发现用抗生素清除产丁酸盐的细菌后，肠道中的硝酸盐增加了。除此之外，用抗生素处理与药物处理相结合的方式激活或阻断上皮细胞的PPARγ信号通路，确认了这个受体在一氧化氮合成及下游硝酸盐产生中的作用。为排除结果是药物处理脱靶造成的可能，作者在小鼠模型中敲除了PPARγ信号通路，发现同样结果。PPARγ信号通路在限制氧气的生物利用度方面也很重要。我们知道，肠道中丁酸盐的β氧化能够促进能量代谢的进行，可以消耗大量的氧气，因此造成肠道中的低氧环境，限制兼性厌氧菌的增殖。抗生素处理减少了丁酸盐产生同时也改变了肠上皮细胞的代谢，使糖酵解代谢途径取代原来的β氧化途径，而糖酵解不消耗氧气，在这种情况下丁酸盐的正向作用—介导PPARγ信号通路—在限制氧气生物利用度方面的作用就不存在了，这使得兼性厌氧菌的增殖受益。然而，作者发现减少PPARγ信号通讯是增加肠道氧气生物利用度的必要而不充分条件。肠道中氧气的增加及其造成的肠道紊乱是促成炎症的内部因素。用抗生素处理不仅使丁酸盐的产量减少，也使其他与宿主免疫细胞通讯的微生物代谢物减少了。这些代谢物中包括可以诱导结肠调节T细胞产生的短链脂肪酸，而T细胞可以限制促炎应答。当这些代谢物缺失时，T细胞就不会受到刺激，黏膜炎症就会增加，反过来会使肠道中氧气的生物可利用度增加。 总的来说，这项研究发现了肠道菌群使用一种新的分子机制来维持肠道的稳态，同时也强调了PPARγ信号通路在复杂调控中的重要性。 评语 微生态中，微生物之间的定殖拮抗（colonization resistance）分为直接与间接两种方式，直接方式包括微生物之间争夺营养及生态位、分泌杀菌素杀死与之竞争的微生物等，间接方式是通过与宿主的免疫细胞互作来限制部分菌的增殖。本文讲述的是微生物定殖拮抗的间接交锋，专性厌氧菌通过减少肠道中的氧气进而限制兼性厌氧菌的扩增，且代谢产生的丁酸盐与PPARγ受体进行通讯以此减少一氧化氮的产生，而一氧化氮是作为硝酸盐合成的前体物质，肠杆菌科等兼性厌氧菌可以利用硝酸盐作为氧气的来源以此进行增殖，一氧化氮的减少使硝酸盐减少，进而限制肠杆菌科及其他兼性厌氧病原菌的增殖。 丁酸盐是由肠道微生物代谢膳食纤维产生的，由此看来膳食纤维类食物是不错的益生元；而PPARγ信号通路在控制兼性厌氧菌方面起到重要作用，或许会成为治疗肠道菌群紊乱的靶点之一。 参考文献 Vacca I. Microbiome: The microbiota maintains oxygen balance in thegut[J]. Nature Reviews Microbiology. 2017, 15(10): 574-575. Byndloss M X, Olsan E E, Rivera-Chavez F, et al. Microbiota-activated PPAR-gamma signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion[J].Science. 2017, 357(6351): 570-575. Pickard J M, Zeng M Y, Caruso R, et al. Gut microbiota: Role in pathogencolonization, immune responses, and inflammatory disease[J]. ImmunologicalReviews. 2017, 279(1): 70-89. 本文由朱见深编译，江舜尧编辑。可联系江舜尧（微信二维码见本文末）获取免费转载权限；没有获得授权不能转载。 |
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