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中西药治疗脊髓损伤的研究进展 -------------------------------------------------------------------------------- 来源：现代中西医结合杂志 日期：2008-01-15 急性脊髓损伤(acutespinalcordinjury，ASCI)是临床上致残率很高的疾病，虽然其病死率从20年代的50%左右降低到目前的6%，但神经损伤的恢复程度仍较差。脊髓损伤可分为原发性和继发性。继发性损伤是脊髓原发性损伤之后由于各种因素引起的脊髓再损伤，其产生的损害远远超过原发性损伤，并且其过程为渐进性，这就为药物或物理等方法治疗脊髓损伤提供了机会。现将中西药治疗脊髓损伤的进展情况综述如下。 1 损伤机制 中医古籍中无脊髓损伤这样的病名，也缺乏与脊髓损伤相关疾病的完整记载。随着中医事业的不断发展，现代中医根据病变的部位和督脉的生理功能，认为本病的病机为督脉所损，从而导致了督脉和其他经络、督脉和脏腑、督脉和气血之间的功能紊乱，出现了一系列症状。通常认为瘀血内停是急性脊髓损伤的病机。中医理论认为，血瘀证的病理生理改变在血行方面表现为血行失度或血脉不通，其重要病理基础是微循环障碍。现代医学对急性脊髓损伤病机的研究，从某些方面来说是对急性脊髓损伤的瘀血本质的研究。微循环障碍：急性脊髓损伤后灰质血流量明显减少已被许多实验研究证实。除血管损伤导致血流量减少外，纤维蛋白、红细胞和血小板形成的微血栓也使脊髓血流量减少。局部血流量减少是微循环障碍的表现。脂质过氧化反应：脊髓损伤后，脊髓组织缺血缺氧引起病理性自由基反应，自由基介导脂质过氧化反应，脂质过氧化物损伤细胞膜，并引起溶酶体及线粒体的破裂。血管活性因子的变化：脊髓损伤后局部内皮素(ET)升高，前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2)的比例失衡导致局部微血管收缩、痉挛，血小板、白细胞黏附、聚集于血管内皮细胞，从而启动微血栓的形成。 2 药物治疗 2.1 中药治疗 中医治疗脊髓损伤的原则为“急则治其标，缓则治其本”、“杂合以治，各有其所宜”。治疗早期要求使用活血化瘀中药，以疏通督脉、通经活络，促进脊髓损伤的恢复。 2.1.1 三七总皂甙(PNS)：舒钧等在脊髓损伤半小时后给予三七总皂甙80mg/kg股静脉静推，对照组注射生理盐水。结果显示：伤后各时点损伤区钙含量及丙二醛(MDA)含量治疗组明显低于对照组；伤区镁离子的丢失明显减轻，推测可能与钙离子内流的减轻及能量代谢改善有关；脊髓体感诱发电位(SSEP)恢复较好，伤后6h仍存在，波形尚完整。随后胡侦明等实验证实，PNS能有效增加脊髓的血流量，调节PGI2与TXA2之间的关系，清除氧自由基，抑制MDA的产生，减轻继发性损害，保护了伤区的脊髓神经组织。特别是较多白质的存留，将有利于促进神经传导功能的恢复。 2.1.2 人参皂甙：刘景臣等发现人参皂甙对脊髓损伤早期有保护作用，能减少脊髓损伤后组织水肿，降低组织中MDA含量，保护抗氧化酶耗损，抑制损伤脊髓的Ca2+反常，但不能达到正常水平。伤后3h和6h病理学改变均较对照组明显减轻。推测其治疗机制为：扩张血管，改善微循环及组织能量代谢；抑制血小板聚集，影响前列腺素的代谢，降低TXA2/PGI2比值；Ca2+拮抗作用；提高组织抗缺氧能力。朱正华等发现参附注射液(主要成分是人参皂甙和乌头碱)对家兔脊髓缺血损伤具有保护作用。缺血前30min静脉输入不同剂量(5mL/kg，10mL/kg和20mL/kg)参附注射液，结果示：术后神经功能评分用药组与对照组差异明显；脊髓前角运动神经元计数用药组均明显高于对照组。说明参附注射液对脊髓缺血损伤有明显的保护和治疗作用，尤以缺血前给药效果更佳，3个剂量组之间未见明显的量效关系，但扩大试验剂量是否会有不同结果尚待进一步研究。 2.1.3 丹参：宋跃明等用丹参治疗大耳白兔轻重度牵张性脊髓损伤，结果：轻度损伤中，实验组脊髓功能障碍率、MDA含量低于对照组，SOD含量高于对照组，神经元以及神经纤维变性程度较对照组轻。重度损伤中，两组各项指标无明显差异。表明丹参能改善微循环，提高脊髓组织耐缺氧能力，抑制胶质细胞浸润。刘世清等用丹参注射液治疗Allen.s兔脊髓损伤模型后发现，治疗组血清中钙、铜含量较对照组低，锌、镁含量较对照组高，部分接近正常值。说明丹参可抑制脊髓损伤后血清中钙、镁、锌、铜含量的异常变化，促进其恢复平衡，对脊髓损伤有保护作用。 2.1.4 黄芪：刘世清等用黄芪治疗试验性脊髓损伤，结果显示：联合行为评分(CBS)、MDA含量实验组均较对照组低，SOD含量较对照组高，差异有显著性；全血黏度、血纤维蛋白原、红细胞聚集指数、红细胞变形指数和红细胞压积均较对照组有明显差异；病理示脊髓出血、水肿减轻，坏死范围减少。提示黄芪可缓解继发性脊髓损伤，进而发挥神经保护作用。 2.1.5 髓复康：张平报道髓复康具有神经元保护作用，其主要表现为：可以恢复脊髓损伤区的血脊髓屏障，减轻创伤性水肿；增加脊髓损伤区的供血和供氧；可以部分地减轻兴奋性氨基酸的神经毒性对于脊髓损伤区的损害。苏衍萍等用髓复康治疗大鼠脊髓损伤超微结构研究发现，服用髓复康可以保护损伤区神经元，促进神经元的修复再生，使脊髓胶质细胞和毛细血管周细胞的反应比较轻微。 2.1.6 醒髓汤：杜良杰等用Allen WD法致脊髓不完全性损伤，观察醒髓汤对脊髓损伤的保护作用。结果：造模前30min给药组脊髓组织兴奋性氨基酸含量显著降低，血钠、钾、钙含量显著减少，钾、镁含量显著增高，脊髓组织变性坏死轻；30min后给药组脊髓组织兴奋性氨基酸含量及血、钠、钾、钙含量均无显著变化，而钾、镁含量显著增高，脊髓组织变性坏死，但较模型组为轻。说明早期应用醒髓汤能够有效地抑制继发性脊髓损伤。 2.1.7 加味补阳还五汤：李保林等采用改良Allen氏装置，以288g·cm能量造成T9～11节段脊髓完全损伤的动物模型。以脊髓神经功能(CBS计分)、运动诱发电位、辣根过氧化酶(HRP)示踪、组织形态学作为观察指标进行实验观察。结果显示中药组脊髓神经功能CBS值明显下降，运动诱发电位的波幅明显升高，脊髓轴浆运输能力改善，髓鞘、神经元细胞结构恢复理想。提示加味补阳还五汤可以阻止脊髓的继发性损伤，促进神经元及损伤神经纤维的修复。杨运东等采用联合行为记分法和组织形态计量分析法作为观察指标评价加味补阳还五汤治疗大鼠脊髓损伤的疗效，认为本方可调节脊髓微循环和缺血、缺氧状态，阻止脊髓的继发性损伤；可调节神经细胞的物质和能量代谢，具有支持、保护和营养神经元细胞的作用。 2.1.8 龙马自来胶囊：章明等观察了龙马自来胶囊对实验性脊髓损伤的影响，发现神经功能评分及脊髓传导功能未见明显改变。组织学观察：中药组较空白组水肿液化减少，但脊髓出血增多，并在脊髓灰质中间观察到新生的毛细血管；激素组脊髓水肿轻，但明显萎缩；激素加中药组脊髓水肿不明显，无脊髓萎缩现象。俞杭平等在《医林改错》龙马自来丹的基础上组成复方龙马自来胶囊用于兔脊髓损伤模型，发现其可以增加损伤区的组织血流量。Faden运动记分法和组织形态计量分析法评价该方的疗效与杨运东的实验结果相近。 2.1.9 脊髓方剂：韩凤岳等应用4个中药方剂治疗T12右半横断的Wistar大鼠。脊髓号方从补血入手，由四物汤加减而成；脊髓号方从补气入手，由四君子汤加减而成；脊髓号方由补阳还五汤加减而成；脊髓号方从补肾入手，由十补丸方加减而成。结果发现脊髓号和号方剂具有良好的疗效，它们可以缩小损伤范围，抑制神经胶质和结缔组织增生，促进神经元核周体及损伤神经纤维的修复再生，从而促进了损伤大鼠的功能恢复。 2.1.10 脊髓康：韦贵康等用脊髓康治疗经颈4、5椎体前置入不锈钢螺钉多次缓慢加压造成的新西兰兔颈脊髓腹侧慢性受压模型。结果：脊髓康具有减少神经细胞坏死、凋亡，保护脊髓神经，改善局部血液循环，促进细胞再生功能。 2.2 西药治疗 2.2.1 皮质类固醇激素：皮质类固醇激素是迄今为止应用最为广泛的治疗脊髓损伤的药物，它通过多种机制阻止脊髓继发性损伤的发生，且是目前被明确肯定疗效的药物。临床应用表明，脊髓损伤8h内静脉注射甲基泼尼松龙(MP)30mg/kg，再以5.4mg/(kg·h)维持23h，可明显改善脊髓损伤患者的神经功能，如超过8h则作用大大减低。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-)结果进一步明确：3h内应用MP治疗应维持24h，3～8h应用MP治疗应维持48h。现甲基泼尼松龙被视为评价其他药物治疗脊髓损伤的参照药物。由于大剂量激素应用可引起各种并发症，如免疫抑制、电解质紊乱、应激性溃疡等，增加病死率，故对其广泛应用存在不同意见。新合成的非糖皮质激素药物21-氨基类固醇U-74006F(商品名Tirilazadmesylate)具有极强的抗脂质过氧化作用，大大超过了MP；还能和自由基作用，清除自由基；且无糖皮质激素的其他不良反应。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究结果报道，U-74006F静脉内每6h使用2.5mg/kg冲击并维持48h，其疗效等同于MP，但潜在的不良反应小。 2.2.2 神经节苷酯(GM-1)：神经节苷酯是位于细胞膜上含糖脂的唾液酸，在中枢神经系统含量特别丰富。目前用于治疗脊髓损伤的大多是从牛脑中提取出的GM-1。但其作用机制尚不明确，试验中的GM-1能在培养的神经细胞中传递与神经生长因子(NGF)相似的神经营养效用。Geisler等用GM-1100mg静脉滴注、持续18～32d治疗脊髓损伤患者，1年后随访发现效果明显。也有报道GM-1与MP联合应用具有协同作用，但认为GM-1对急性脊髓损伤没有作用，其改善神经功能的作用是通过阻止神经逆行、顺行性退变来实现的。推测其作用机制可能为：保护细胞膜结构和功能。调节NGF，为其发挥作用提供良好的环境。降低谷氨酸等兴奋性氨基酸的神经毒性，调节蛋白激酶活性。抑制一氧化氮合成酶，减少过量一氧化氮的生成。 2.2.3 自由基清除剂：脊髓损伤后氧自由基的增加和细胞膜脂质过氧化损伤引起的自毁过程已被认为是脊髓继发性损伤的重要机制之一。脊髓损伤后自由基增多，而内源性抗氧化剂减少，富含磷脂和不饱和脂肪酸的细胞膜对脂质过氧化反应非常敏感而受到损害，膜的通透性和完整性受到破坏，Na+，K+依赖式ATP酶、腺苷酸环化酶和细胞色素氧化酶系统迅速失活，细胞离子平衡丧失，细胞能量代谢失常，最终导致组织坏死和功能丧失。自由基还可引起微血管闭塞和痉挛，造成脊髓缺血。预先给予抗氧化剂如维生素E、MP等可明显减轻组织损害，但由于需预先给药，限制了其临床应用。近来Bozbuga等报道长期服用维生素E可能对脊髓损伤的恢复有效。 2.2.4 钙通道拮抗剂：脊髓继发性损伤的许多病理机制如脊髓血流量减少、花生四烯酸代谢、氧自由基反应和兴奋性氨基酸的毒性作用等均可能与细胞内Ca2+超载有密切关系。许多学者利用钙通道拮抗剂来阻止Ca2+的内流，以阻止继发性脊髓损伤的发展。目前临床上常用的为尼莫地平(0.05mg/kg)，但其会引起平均动脉压下降，使用时需辅以输血或加用血管收缩药物，以保证全身系统血压的稳定及局部组织的血液灌注。合并使用右旋糖酐可以增加脊髓血流量，同时还有维持血压等作用，可以更好地促进脊髓功能的恢复。 2.2.5 阿片受体拮抗剂：脊髓损伤后损伤部位强啡肽A含量升高，同神经功能受损、神经组织形态学改变显著相关。大剂量阿片受体拮抗剂可以显著改善脊髓损伤预后，其通过增加脊髓血流量、提高血压、维持离子平衡、改善能量代谢来实现神经功能的保护和恢复。特异性J受体拮抗剂钠米芬(Nalmefene)和nor-BNI比非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能更好的保护肢体运动功能。另外，利用促甲状腺激素释放激素(TRH)作为特异性阿片受体拮抗剂治疗急性脊髓损伤，可选择性阻断J受体，且无致痛作用；能阻止或逆转脊髓损伤时产生的花生四烯酸类物质的病理性损害，降低组织酸中毒和磷脂降解，还能拮抗兴奋性氨基酸和血小板活化因子的某些作用。动物实验中即使损伤后24h给药也有效，临床应用前景广阔。 2.2.6 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 内生的兴奋性氨基酸(EAA)在脊髓损伤后释放而造成神经毒性，应用其受体拮抗剂治疗脊髓继发性损伤的研究近几年来发展很快。在脊髓损伤中，神经系统的兴奋性氨基酸受体主要为N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体。其竞争性受体拮抗剂D-APT和非竞争性受体拮抗剂美沙芬、氯胺酮、MK-801等在实验性脊髓损伤治疗中能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。一种AMPA谷氨酸受体亚型的拮抗剂2，3-dihy2droxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)-quinoxaline(NBQX)不仅可以减少兴奋性氨基酸对神经的损害，而且还可以增加剩余的白质，包括下传通路的神经元数量，其对神经元的保护作用已被多数学者肯定。 2.2.7 一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂：一氧化氮(NO)具有舒张血管、传递神经信息和细胞毒作用。病理状态下的NO具有神经毒性。应用NOS抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)蛛网膜下腔注射，适当的剂量可明显减少神经元的死亡数目，减轻继发性损伤。但大剂量的L-NAME可持续抑制NO的释放，将导致脊髓严重缺血，反而加重损害。选择性抑制神经细胞NOS的7-硝基吲唑(7-Ni)是治疗中枢神经系统损伤较为理想的药物。 2.2.8 神经生长因子：NGF是一大类蛋白质，无论在体内还是体外应用都能促进神经外胚层源细胞的分裂，对神经元有保护作用。脊髓损伤后脑源性神经生长因子(BDNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经营养因子3(NT-3)在伤区表达增加，提示其内源性修复受伤脊髓的价值。 2.2.9 腺苷及其拟似物：腺苷能有效阻断兴奋性氨基酸的细胞毒性作用，可保护中枢神经系统。有人使用腺苷受体激动剂2-氯腺苷治疗脊髓损伤，亦获得了满意的疗效。腺苷受体的分布与NMDA受体分布相同，提示腺苷的治疗机制与减少钙内流、阻止细胞外钙浓度的下降有关。 2.2.10 血小板活化因子(PAF)拮抗剂：应用PAF拮抗剂BN5202，BN50739，WB2170可以显著减轻脊髓水肿，降低血管通透性，增加局部的血流量。其作用机制可能通过是阻断PAF受体，间接抑制花生四烯酸代谢产物PGI2及TXA2的合成和释放，从而有效防止血管痉挛、血栓形成；同时可抑制钙离子大量内流、脂质过氧化反应及兴奋性氨基酸的产生和释放，从而抑制继发性损伤的发生和发展。 药物治疗脊髓损伤虽然已经取得了一定的成绩，但是仍然不能彻底解决脊髓损伤后神经功能恢复问题。由于脊髓损伤的复杂性，企图通过一种方法或药物明显改善预后是不切实际的，只有循着多阶段、多种机制联合治疗的路子，才能提高治疗效果。中西医结合治疗脊髓损伤的报道尚不多见，这将是今后研究的一个方向。总之，目前对脊髓继发性损伤机制及治疗的研究越来越受到重视，它将与脊髓损伤后的修复与再生一起成为脊髓损伤研究的焦点。 王军，李汉秀(山东省潍坊市人民医院，山东潍坊)现代中西医结合杂志，2004年13卷第10期1380页 |
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