Cell Stem Cell丨中国学者揭示人类大脑皮层沟回折叠的新机制

rodneyzhang 2017-10-13

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BioArt按: 人类复杂而庞大的大脑皮层被认为是进化上的杰作。大脑皮层的形成主要依赖于神经前体细胞种类的复杂化和分裂效率。已有研究表明外侧辐射状胶质细胞（oRG细胞）作为一种在人脑中大量存在的神经前体细胞，对人类大脑皮层的扩张和折叠都有重要作用【1,2,3】。然而， oRG细胞如何促进大脑皮层沟回的产生，仍是此领域的一个尚未解决的关键科学问题。10月12日，中科院生物物理研究所王晓群课题组与北京大学汤富酬课题组、首都医科大学安贞医院张军课题组合作在Cell Stem Cell杂在线发表题为“The primate-specific gene TMEM14B marks outer radial glia cells and promotes cortical expansion and folding”的研究论文，该文阐述了王晓群课题组前期研究发现的脑皮层形成过程中独特的神经干细胞亚型（oRG/bRG) 【2】，参与人类大脑皮层沟回形成的细胞与分子新机制。

论文解读：

哺乳动物大脑发育的标志性特征就是进行了皮层扩张，具体过程表现为：伴随着神经前体细胞种类增多和分裂能力增强而引起皮层神经元数量的增加【4】。尽管不同哺乳动物的大脑皮层中都有类似的分层结构，然而皮层表面积扩张所导致的大脑皮层高度折叠使人类的皮层拥有了更复杂的功能【1,2】，从而将人类和其他哺乳动物区分开来。

在大脑皮层发育过程中，人类相比于较低等的如啮齿类动物的区别在于出现了非常大的SVZ，包含内侧的、靠近脑室的ISVZ和外侧的、靠近软脑膜的外侧室管膜下区（OSVZ）【1,3,4】，该区域中富集一类特殊的神经干细胞亚型——外侧辐射状胶质细胞（oRG）【4,5】。

oRG 细胞由于在非人类灵长类动物与人脑皮层中的大量存在，被认为是大脑皮层由无脑回进化到有脑回的关键因素【1】。2011年，王晓群研究员在Nature Neuroscience上以封面文章的形式报道了该类神经干细胞亚型少量存在于啮齿类动物脑中（下图）【2】。研究发现小鼠皮层中的oRG细胞和灵长类oRG细胞相比，在神经元生成能力和数量上都有很大差别【2】，也揭示了这类神经干细胞亚型的出现在大脑皮层的进化中意义重大。然而，目前对于oRG细胞的分子特性以及如何参与神经发生的机制并不清楚。

在这项研究中，研究人员收集了神经发生高峰期的胎脑（围产期16-17周），通过精细分离和流式细胞分选技术分选出人类皮层中的不同类型神经前体细胞，并结合单细胞深度测序技术，筛选出了人脑oRG细胞特异表达的基因TMEM14B。通过对TMEM14B基因序列的进化分析，研究人员首先发现，该基因只存在于灵长类物种体内。基于此，该团队推测TMEM14B可能在皮层的进化过程中扮演重要的角色。

研究人员发现，条件性表达 TMEM14B在小鼠皮层中促进包括oRG细胞在内的多种神干细胞亚型数量的显著增多。除此之外，表达TMEM14B后的神经前体细胞的分裂能力显著增强。小鼠出生后表现出大脑皮层变大、皮层增厚的现象，并有沟回的形成。在分子机制层面，他们发现TMEM14B作为一个只有12KD的小型膜蛋白，可以通过调节下游蛋白IQGAP1的磷酸化水平来增加IQGAP1蛋白的核分布，IQGAP1入核后调节DNA相关基因（如PCNA）的转录从而加速细胞分裂周期G1期到S期过渡（下图）。

TMEM14B促进皮层扩张和沟回形成示意图

总之，该项研究不仅揭示了神经干细胞亚型的特征分子，也阐明了大脑皮层增大增厚以及折叠的分子和细胞机制。TMEM14B转基因小鼠也为今后探究大脑皮层的发育提供了有力的动物模型。

据悉，该科研项目由中科院生物物理所博士研究生刘静、刘文粟、吴倩副研究员和北京大学博士研究生杨璐共同完成。中科院生物物理所王晓群研究员、北京大学汤富酬研究员以及安贞医院张军研究员为共同通讯作者。该工作受到科技部、自然基金委、中科院、上海脑智工程和英国皇家学会等项目的资助，相关技术已申请发明专利。

此外，值得一提的是王晓群研究团队长期致力于大脑皮层发育与神经环路形成的细胞与分子机制的研究。在2015年，该团队与高绍荣教授团队等合作在Cell Reserach杂志上发表文章首次报道了用CRISPR/Cas9对雪貂进行基因编辑而得到脑疾病的雪貂模型，首次建立了新的转基因动物模型用于脑科学研究【6】；在2016年，该团队与高绍荣教授团队合作在Nature Communication杂志上报道了鼠脑神经发生过程的表观调控机制【7】。

参考文献：

1. Hansen, D.V., et al., Neurogenic radial glia in the outer subventricular zone of human neocortex. Nature, 2010. 464(7288): p. 554-561.

2. Wang, X., et al., A new subtype of progenitor cell in the mouse embryonic neocortex. Nat Neurosci, 2011. 14(5): p. 555-61.

3. Fietz, S.A., et al., OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are epithelial-like and expand by integrin signaling. Nat Neurosci, 2010. 13(6): p. 690-9.

4. Sun, T. and R.F. Hevner, Growth and folding of the mammalian cerebral cortex: from molecules to malformations. Nat Rev Neurosci, 2014. 15(4): p. 217-32.

5. Roth, G. and U. Dicke, Evolution of the brain and intelligence. Trends Cogn Sci, 2005. 9(5): p. 250-7.

6. Kou, Z., Wu, Q., Kou, X., Yin, C., Wang, H., Zuo, Z., ... & Wang, X. (2015). CRISPR/Cas9-mediated genome engineering of the ferret. Cell research, 25(12), 1372.

7. Wang, Y., Wu, Q., Yang, P., Wang, C., Liu, J., Ding, W., ... & Wang, X. (2016). LSD1 co-repressor Rcor2 orchestrates neurogenesis in the developing mouse brain. Nature communications, 7, 10481.