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4月22日，预混胰岛素峰会在苏州召开，糖尿病领域多位专家汇聚一堂，就胰岛素治疗领域多个热点问题进行了深入探讨。现撷取部分精彩内容，以飨读者。 从2017年ADA糖尿病 诊疗标准探析胰岛素治疗 北京大学第一医院 高妍教授  T2DM药物治疗的今昔差异 2017年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗标准清晰定义了新诊断患者需要起始胰岛素治疗的血糖界值为糖化血红蛋白（HbA1c）≥10%，和（或）血糖≥16.7mmol/L，并强调对部分新诊断患者予以更积极治疗。有荟萃分析显示，胰岛素短期强化治疗可改善新诊断T2DM患者β细胞功能和胰岛素抵抗。在中华医学会糖尿病学分会（CDS）中国T2DM防治指南（2013年）中，新诊断T2DM胰岛素强化治疗指征则更积极，为HbA1c≥9%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，可选择预混胰岛素类似物、基础+餐时胰岛素多次注射或持续皮下胰岛素输注（CSII）。 2017 年ADA 诊疗标准中，胰岛素治疗路径做了多处更新。其中，联合注射治疗路径做了较大的调整，预混胰岛素的临床价值得到肯定，主要更新包括，基础胰岛素疗效不佳转换为预混胰岛素bid由虚线推荐变为实线推荐，预混胰岛素类似物tid可作为强化治疗方案，方案间可互相转换。联合注射治疗路径的变化主要基于循证证据，多项随机对照研究和荟萃分析显示预混胰岛素与基础+餐时胰岛素方案的疗效和安全性相当，此外，费用、患者意愿等其他因素可能也是促使治疗路径修改的原因。 T2DM药物治疗的东西方差异 CDS 指南与ADA 诊疗标准在胰岛素起始方案推荐上存在差异，ADA推荐起始基础胰岛素，而CDS则在胰岛素起始方案中推荐基础胰岛素或预混胰岛素1~2次。 关于导致上述差异的原因，高妍教授分析，主要由于东西方人群的血糖特点和对治疗反应不同，亚洲患者餐后高血糖比例高，有研究显示，亚洲T2DM患者起始门冬胰岛素30 qd的疗效优于甘精胰岛素qd。在中国人群中，多项随机对照研究均证实，不同方案预混胰岛素类似物可有效降低HbA1c，且低血糖发生率较低。 T1DM药物治疗的今昔差异2017 ADA诊疗标准依然强调1 型糖尿病（T1DM）患者应给予多次注射或CSII，与短效胰岛素相比，速效胰岛素类似物可降低低血糖风险。药物治疗方面有以下更新：就如何起始胰岛素给出具有临床操作性的推荐建议，介绍了新制剂吸入性胰岛素的利与弊，强调患者教育和自我管理的重要性。 基础胰岛素方案的优化策略 天津医科大学总医院 冯凭教授  2017 年ADA 糖尿病诊疗标准中，预混胰岛素及预混胰岛素类似物在优化基础胰岛素方案方面的作用获得充分肯定。 基础胰岛素治疗达标现状 汇总分析显示，接受基础胰岛素治疗者，达到HbA1c＜7%者不足四成。即使达标，继续治疗一段时间后有57.6%不能维持血糖目标。研究显示，起始基础胰岛素1年后，近20%患者需加用餐时胰岛素，持续应用3年后，超过80%需加用。 基础胰岛素治疗不达标有以下情况：当空腹血糖和HbA1c均不达标时，空腹和餐后血糖对整体血糖贡献度均很大（后者贡献度41.8%~47.7%）；当空腹血糖达标但HbA1c不达标时，餐后血糖贡献度更大（71.6%~76.3%）。研究显示，增大基础胰岛素剂量以获得更严格空腹血糖控制时，HbA1c达标率提高有限，且严重低血糖风险增加。因此，基础胰岛素治疗后血糖不达标者，不可忽视餐后血糖。 基础胰岛素治疗不达标应及时优化治疗 真实世界数据显示，基础胰岛素治疗血糖控制不佳患者中，仅30.9%调整治疗方案；从首次记录HbA1c≥7.5%开始，调整胰岛素方案的中位时间为3.7 年。英国一项研究提示，及时调整基础胰岛素方案可使并发症发生率更低，预期寿命更长。 基础胰岛素治疗不达标时优化方案的时机如何把握？我国指南推荐为，基础胰岛素起始治疗3个月或以上，空腹血糖控制理想但HbA1c仍未达标，或是经充分剂量调整血糖水平仍未达标或出现反复低血糖。2015年预混胰岛素类似物使用的临床指导亦有推荐，对餐后血糖＞10 mmol/L或餐后2 h血糖增幅≥3 mmol/L者，需增强对餐后血糖的控制。 基础胰岛素治疗不达标的优化方案 多项研究发现，基础胰岛素治疗后血糖不达标时转为门冬胰岛素30 bid与加用1次或2次餐时胰岛素的疗效和安全性相当。而Lanscape研究中，基础+餐时胰岛素方案注射装置混淆易致药物意外过量或用药错误发生增加。基础胰岛素治疗不达标时，可适时考虑转为门冬胰岛素30治疗，具体方法为：等剂量转换（如增加剂量则不超过原剂量的10%），早晚餐前1:1分配。后续可灵活调整方案。研究显示通过简单增加门冬胰岛素30注射次数，可有助于血糖达标且低血糖风险未随之增加。 从表观遗传学与遗传学 谈胰岛素起始治疗 浙江大学医学院附属第一医院 李成江教授 
表观遗传学与代谢记忆效应 表观遗传学是糖尿病并发症和代谢记忆效应的发生机制之一。对DCCT 及EDIC 研究中的部分T1DM患者进行分析显示，在有并发症组组蛋白修饰水平显著增加，因此认为血糖控制不佳引起的表观遗传学改变与并发症发生相关。曾经不良的血糖控制带来的表观遗传改变，是后期血糖控制良好时仍发生并发症的重要原因。对T2DM患者的研究亦显示，早期良好的血糖控制可带来长期获益。因此，尽早控制血糖可减少表观遗传学改变，降低远期并发症风险。 中国人群遗传学特点 有研究显示，在校正年龄、性别、社会人口学特征及体质指数（BMI）后，中国人群发生糖尿病的风险较仍高于白种人。评估β细胞功能和胰岛素敏感性在高遗传风险中国人群中的作用的研究显示，第1时相分泌功能代偿不足是高遗传风险患者发生糖尿病的主要原因。 从中国糖尿病遗传学特点看胰岛素方案制定 基于中国人群的遗传学特点，其血糖特点如何？正如研究中观察到的，中国人群β细胞功能异常以早相分泌缺失为主，80%以上的中国新诊断T2DM患者存在餐后高血糖。 基于上述血糖特点，中国人群应当选择怎样的胰岛素方案？来自中国人群的数据显示，HbA1c达标需要同时控制餐后血糖和空腹血糖。从药代动力学和药效学来看，门冬胰岛素30 含有基础和餐时胰岛素成分，可以同时控制空腹血糖和餐后血糖。上述结果也在荟萃分析中得到了验证，门冬胰岛素30降低HbA1c的幅度更大，并且不增加重度低血糖风险。PRESENT、IMPROVE、INTENSE、A1Chieve、等关于中国人群的大样本观察性研究显示，治疗12~26周后，门冬胰岛素30可显著降低HbA1c水平，且低血糖发生率较低。 在应用门冬胰岛素30时，为了达到安全有效的控制血糖，应当注意联合恰当的口服降糖药物，充分优化剂量。 从临床试验到临床实践 探寻预混胰岛素应用技巧 中日友好医院 杨文英教授 
多项随机对照研究证实了预混胰岛素类似物在中国人群中的疗效和安全性，此外还告诉了我们如何规范应用预混胰岛素类似物。 Bid 的用法是预混胰岛素类似物最常见用法。应用预混胰岛素类似物bid时，如何预防低血糖，并实现安全有效控糖？首先要加强患者管理，固定进餐时间，在易发生低血糖的时间点预防低血糖。预混胰岛素类似物bid 最常出现低血糖的时间点一般为午餐前和夜间前半夜。根据餐前血糖滴定剂量，以减少低血糖风险。第二，在规律的血糖监测下进行剂量滴定。第三，规范联合口服降糖药是安全有效控制血糖的关键之一。根据随机对照研究，如无禁忌建议联用二甲双胍，可继续联用α糖苷酶抑制剂，由于会增加低血糖风险，一般不建议联用磺脲类药物，噻唑烷二酮的应用视情况而定。第四，在低血糖风险可控的前提下，可进一步滴定胰岛素剂量，充分优化剂量。 应用预混胰岛素类似物qd时，应注意选择适合的人群。我国专家推荐，预混胰岛素类似物qd适用于血糖值不太高、病程较短、β细胞功能尚可和抗拒≥2次注射的患者。从OnceMix-Asian 的经验来看，预混胰岛素类似物qd的剂量可用至0.4 U/kg。与口服降糖药联用可获得更好的血糖控制。从药代动力学看，在易发生低血糖的时间点注意预防，建议预防前半夜发生的低血糖。 应用预混胰岛素类似物tid时，剂量应如何滴定以及调整？预混胰岛素类似物tid强化方案可以用于基础胰岛素疗效不佳、预混胰岛素1~2次疗效不佳、短期强化等情况。由bid 转为tid时，可以在午餐前增加2~6 U 或者日剂量的10%，早餐前剂量可能需要减少2~4 U，或者将早餐前的剂量分到早餐前和午餐前给药。起始预混胰岛素类似物tid 适用于短期强化，HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L 的新诊断T2DM，按照0.4 U/kg/d 剂量起始，剂量分配比例为2：1：2。预混胰岛素类似物tid的剂量可用至0.8 U/kg。（志文整理） |
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