斩获2017年诺贝尔奖的“生物钟”是如何影响结直肠癌化疗的

2017年诺贝尔生理学/医学奖揭晓了，三位美国科学家获奖。因为他们发现了控制昼夜节律的分子机制，也就是生物钟的本质。生物钟有重要作用。在一天中的不同时段，人体生物钟可以精准地调节我们的生理机能，包括激素水平、睡眠需求、体温和新陈代谢等。

“生物钟”理论目前已经成为生命科学的研究热点，无论是恶性肿瘤细胞还是机体正常细胞的代谢活动，在昼夜中均有明显的时间位相差异。

时间化疗就是基于此理论发展起来的一种新的给药方法，它根据正常组织、肿瘤组织及药物代谢 24 小时生物节律的变化，选择对肿瘤组织最敏感而对机体毒性最小的时间将化疗药物输入体内，籍此提高化疗药物的治疗效果。

研究证实时间化疗对多种恶性肿瘤有明确疗效，其中应用时间化疗治疗晚期结直肠癌是目前研究最为广泛和深入的领域之一。那么结直肠癌的时间化疗方案是怎样的？用药顺序和时间间隔如何？我们一起来了解一下。

常用药物

已经证实，机体对 30 余种抗癌药物的耐受性或疗效随昼夜节律的改变而波动，波动范围可达50%以上。其中晚期结直肠癌时间化疗的常用药物如下。

氟尿嘧啶(Flurouracil,5-Fu)   

5-Fu 是治疗结直肠癌的主要药物，研究发现它的抗肿瘤效果与剂量呈正相关。 在 35 例转移性结直肠癌患者参加的 I ~ II 期临床试验中，单独连续5天（每三周重复）应用5 -Fu进行时间化疗，输注高峰为早晨4时。结果表明，5 -Fu的剂量或剂量强度可以增加 40% ~ 100%。

奥沙利铂(Oxaliplatin, L-OHP)   

EORTC 首先报道了 L-OHP 单用或与 5 -Fu 联用在转移性结直肠癌中的抗肿瘤活性。I 期临床试验比较了25例患者 L-OHP 单药 5天匀速输注方案和时间化疗方案（高峰输注时间为下午4时）。匀速输注方案的推荐剂量是 125mg/m 2 /周期，时间化疗的推荐剂量是 175mg/m2 /周期。在一个 II 期的多中心试验中，29例转移性结直肠癌患者接受了5天 L-OHP时间化疗，结果再次确定了 175mg/m2 /周期的推荐剂量，并且在接受过治疗的重症患者中取得了10%的客观应答率。

伊立替康(Irinotecan, CPT-11)   

CPT-11的毒性随给药时间波动较大，所以按时间正确地给药可以减少它的毒性，并且在患者可耐受的范围内增大药物剂量。由于延迟性腹泻和血液系统的毒性作用，CPT-11的剂量通常很难达到500mg/ m 2 或者更高，但此剂量的药物即有一定的抗肿瘤活性。在接受过化疗的 27例重症转移性结直肠癌患者中进行了 CPT -11时间化疗的临床研究，其中 CPT-11 的初始剂量为 350mg/m 2 /周期，高峰输注时间为早晨5时，在随后的疗程中可根据患者的不同耐受性提高用药剂量。试验表明66%的患者和59%的周期中CPT-11的剂量可超过350mg/m2 /周期，3例患者达到客观应答 (11%)，13例患者病情稳定，其中3例以 CPT-11 时间化疗作为三线治疗的患者可接受转移灶的外科治疗。在耐受良好和有效的前提下，维持此剂量化疗可超过 6周期。

时间化疗方案

L-OHP/CF/5 -Fu 此三药联合为目前临床应用最广泛的方案。在 93例未手术的转移性结直肠癌患者中进行了5天的 L- OHP/CF/5-Fu时间化疗II期临床试验，L-OHP、CF和 5 - Fu的剂量和高峰输注时间分别为25mg/m 2 /d，下午4时；300mg/m2/d，早晨4 时；700mg/m2 /d，早晨4时；5天方案每三周重复。客观应答率为58%，在784 个周期中只有少于10%的周期有严重的毒性反应。不考虑以前是否接受过时间化疗，总的中位生存期为16个月，在单纯接受时间化疗的患者中3年生存率为17%。

另外在151例未进行手术切除的结直肠癌肝转移患者中采用此时间化疗方案后，77例患者可行转移灶切除术。在未进行彻底肝转移灶切除的58例患者中，5年生存率达到50%，在不能进行手术切除的患者中仅为4%。

 

目前时间化疗的基础理论和临床研究已取得了相当大的进展，人们已发现多种生物节律调节基因，明确了'生物钟'的分子基础和基因调控机制，进行了多种抗癌药物的时间药理学研究和多项大规模多中心的肿瘤时间化疗的研究。

欧洲从上世纪 80 年代起开展了时间化疗，其中晚期结直肠癌时间化疗开展的时间最长，研究最深入，方案也最成熟。 

许多研究结果都表明，时间化疗相对于常规化疗具有不良反应小、有效率高、生存期长等优点，有望成为临床上一种新的化疗给药方法。不过，由于晚期癌症患者的昼夜节律特征有可能发生一定程度的改变，在给药时就要遵循个体化的原则，根据患者的时间节律给药，以期达到良好的治疗效果。