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【编者按】《新英格兰医学杂志》2017年10月12日发表《FDA批准首个无关癌症部位而以生物标志物定义适应证的药物》（First FDA Approval Agnostic of Cancer Site—When a Biomarker Defines the Indication）。在此，我们邀请美国约翰霍普金斯医学院郑雷教授撰写述评，解读微卫星不稳定性高的肿瘤因何成为派姆单抗适应证。《NEJM医学前沿》将于10月20日在其app和官网发表中译全文。 郑雷 Johns Hopkins Hospital 图A. PD-1和PD-L1的信号传导机制
在2017年10月12日的《新英格兰医学杂志》上发表了一篇由几位来自美国食品药品管理局（FDA）的药物审批专家撰写的展望[1]。这篇展望描述了美国FDA用快速通道批准派姆单抗（pembrolizumab）用于微卫星不稳定性肿瘤的二线及二线以上的治疗。 这是在药品审批史上第一次单纯用分子基因标志物来定义药品的适应证，而不是以疾病的临床病理分型来确定适应证。在此之前，用分子靶点来定义药品适应证已有先例，但都是根据靶向药物的特异性靶点来确定适应证范围，同时也限定肿瘤疾病的类别。比如，针对HER2的靶向治疗，针对BRAF突变的靶向治疗等[2,3]。这是因为并非所有的肿瘤，如果携带分子靶点，就一定对针对该靶点的靶向治疗有效。 微卫星不稳定性并非药物的靶点，但可预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性，而微卫星不稳定性并不仅限于一种肿瘤，这也就决定了免疫检查点抑制剂的适应证是跨不同肿瘤的。但关键是为什么可以把适应证从比较广泛试验的结肠癌推广到所有微卫星不稳定性的肿瘤呢？ 首先我们了解一下为什么微卫星不稳定性的肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。微卫星不稳定性是错配修复机制不正常所造成的表型。错配机制不正常的结果是高频率的点突变。而点突变的频发进一步造成新的抗原表位的出现，以及识别这些新抗原表位的T细胞在肿瘤中的侵润[4]。同样是这些T细胞的侵润，在某种程度上已经限制了肿瘤的生长。这就是为什么微卫星不稳定性的结肠癌的预后在总体上要明显优于微卫星稳定的结肠癌。 图B. 在微卫星不稳定性高的肿瘤中抑制PD-1信号 但是，免疫系统并不足够限制那些弥散性及高负荷的转移癌的生长，这是因为针对新抗原表位的T细胞被消耗殆尽。这个消耗机制就是由免疫检查点来启动的。在使用了免疫检查点抑制剂后，这一消耗机制被抑制，T细胞就可以在肿瘤内持续保持抗肿瘤活力。 从上述微卫星不稳定性的肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感机制的描述中可以看到，这一敏感机制对免疫检查点抑制剂来说是非常特异的，是针对肿瘤宿主的免疫系统的治疗，而对肿瘤细胞本身却没有特异性。这也就决定了为什么可以把适应证推广到所有微卫星不稳定性的肿瘤。这也给了我们启示，很多免疫治疗的适应证应该也是跨不同肿瘤的。不过，如何找到其它能预测免疫治疗敏感性的分子、基因或生物标志物才是关键，更是一个挑战。 同样的免疫检查点抑制剂的作用机理在其它高突变率的肿瘤中也存在。但是需要指出的是，微卫星不稳定性与特定的错配修复机制有关，其相应的基因点突变率远远高于一般意义上的高突变负荷肿瘤。其它高突变负荷肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌，虽然可以用突变负荷程度来预测预后，但还不能很好地预测其对免疫检查点抑制剂的敏感性[5]。这说明还有其它重要机制也在决定这些肿瘤对免疫检查点的敏感性。 这篇展望还暴露了一个重要的问题，就是在微卫星不稳定性的检测上，并没有一个FDA批准的标准检测方法。来自美国FDA的作者在这篇文章中没有对这一问题有任何定论，只是认为微卫星不稳定性的检测方式已很成熟，所以目前不必有一个FDA批准的检测方式，但也认为应该有一个FDA批准的相伴的诊断方法。 其实，在检测这一问题上，目前最紧要的问题是是否应该检测所有肿瘤的微卫星不稳定性。如果检测所有的肿瘤，费用将会很高，但阳性检出率却很低——在多个肿瘤中，微卫星不稳定性检出率低于1%-2%。即使在结肠癌中，虽然微卫星不稳定性的发生率高达15%，但是由于早期诊断的推广，加上微卫星不稳定性的结肠癌较微卫星稳定性的结肠癌预后要好得多，在真正需要免疫检查点抑制剂治疗的病人当中，可能只有大约5%左右有微卫星不稳定性。 如果我们认为不应该检测所有的肿瘤，那么我们又应该怎样选择病人呢？如果等到需要时再去检测，又可能失去治疗时机。所以，在我们研发其它生物标志物主导的治疗药物时，要认真思考一下应该如何处理那些阳性率较低的生物标志物。 专家介绍 郑雷，约翰霍普金斯医学院肿瘤及外科系副教授，胰腺癌中心主任，肿瘤免疫治疗研究所个体化治疗项目主任。毕业于中国协和医科大学八年制，获医学博士学位；并在得克萨斯大学获得分子医学博士。在爱因斯坦医学院长岛犹太人医院经过内科住院医师训练，在霍普金斯医院完成肿瘤科及消化肿瘤科专科训练。美国医学专业委员会认证的内科医生和肿瘤科医生。专长胰腺、胆道、胃及肝转移肿瘤的多学科综合诊治，化疗，以及肿瘤疫苗和联合免疫治疗。霍普金斯医院胰腺癌疫苗主要研发者之一，也是大肠癌疫苗的新药开发证书持有人，主持多项转化医学临床试验。 欢迎来稿 如果你 关注科研进展，熟谙临床医学 洞察内涵规律，志在传播交流 我们期待 你将NEJM的医学之美，讲与我听 submission@nejmqianyan.cn 参考文献 [1] Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site — When a Biomarker Defines the Indication. N Engl J Med 2017;377:1409-12. [2] Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ. HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat1998;52:65-77. [3] Pratilas CA, Solit DB. Therapeutic strategies for targeting BRAF in human cancer. Rev Recent Clin Trials 2007;2:121-34. [4] Lee V, Murphy A, Le DT, et al. Mismatch Repair Deficiency and Response to Immune Checkpoint Blockade. Oncologist 2016;21:1200-11. [5] Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancerimmunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348:124-8. |
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