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中药中很多有效成分必须经过肠道菌群代谢后才能被吸收而发挥药理作用，参与肠肝循环的药物经肝脏解毒后其代谢物随胆汁分泌到肠道后，再次与肠道菌群接触，也可能再次被肠。因此，肠道菌群对中药的代谢转化具有非常重要的影响，例如增强有效成分的吸收，提高生物利用度，进而提高药效;甚至对中药有毒成分具有减毒或增毒的作用。同时中药能够保护胃肠道黏膜屏障功能，促进益生菌的繁殖，抑制有害菌的生长，对维持肠道微生态系统平衡起着关键作用。以下将对中药与肠道菌群的相互作用等方面进行综述。 肠道细菌在生长繁殖过程中能产生多种糖苷酶、硝基还原酶偶氮还原酶以及各种碳水化合物酶等，这些酶参与中药多种成分的降解，其代谢途径主要以水解为主，氧化和还原为辅中药有效成分被肠道菌群产生的特定代谢酶代谢转化后生成新的活性代谢产物，进而对机体产生不同的生物学效应。 菌群增强中药的吸收，提高药效 大黄和番泻叶中都含有蒽酮苷类化合物番泻苷，而番泻苷本身无泻下作用，口服后在小肠中几乎不被吸收，真正发挥泻下的活性成分是番泻苷元，这是由肠道内双歧杆菌分泌的葡萄糖苷酶水解生成番泻苷元后经小肠吸收才发挥泻下作用的，而且代谢产物大黄酸蒽酮的致泻作用最强[1]。 肠道菌群对番泻苷的代谢途径 同样含有蒽酮骨架的葡萄糖苷化合物芦荟大黄素苷本身也没有泻下作用，研究发现人粪便中的细菌Eubacuteriuln sp，BAR可水解芦荟大黄素苷的C-C糖苷键，将其代谢为苷.元芦荟大黄酸蒽酮，后者具有显著的泻下作用[2]。黄芩苷是黄芩的主要活性成分，大量研究证明其具有抗菌消炎抗感染等药理作用，研究发现黄芩苷经人肠道菌群代谢后产物主要为去糖基化的黄芩素和甲基化苷元木蝴蝶素A，而且黄芩素和木蝴蝶素A通过抗组胺作用改善小鼠瘙痒反应的效果强于黄芩苷。 肠道菌群对黄芩苷的代谢途径 人参中的皂苷类成分是其主要的活性成分，主要有抗炎抗肿瘤 降血糖及降血脂等多种药理作用研究表明人参皂苷类在体内难以吸收，在肝脏内基本不代谢，主要在肠道中降解通过离体和整体实验研究发现人参皂苷Rg1在人及大鼠的肠内细菌作用下均可被代谢，但沿不同的代谢途径进行代谢，血液中也主要以代谢物的形式存在，这可能是人参皂苷在体内发挥药效的真正生物活性成分[3] 肠道菌群对人参皂苷Rg1的代谢途径 菌群对中药成分的减毒或增毒作用 肠道菌群除了能够生物转化中药的有效成分，将其代谢为新的生物活性代谢产物外，还能对中药有毒成分产生减毒或增毒的作用。乌头碱是川乌、草乌、附子等药用植物中的主要有毒成分，具有消炎止痛及抗肿瘤的药理作用，然而对中枢神经及心血管系统有明显的毒副作用.乌头碱在肠内细菌代谢作用下脱酰基甲基 羟基以及发生酯化反应产生新的单酯型双酯型和脂类生物碱等多种毒性较弱的代谢产物，而且脂类生物碱具有乌头碱同样的药理活性但其毒性明显低于乌头碱[4] 肠道菌群对乌头碱的代谢途径 肠道菌群代谢中药某些成分甚至能够增加其毒性，一个典型的例子就是苦杏仁苷。苦杏仁苷是传统中药苦杏仁中的有效成分，现已广泛用于治疗哮喘、支气管炎、肺气肿、便秘等，也作为辅助性抗癌药物应用。然而，近年来不少有关苦杏仁苷中毒的病例报道[5]，苦杏仁苷注射给药后在大鼠体内主要以原型分布和排泄，而灌胃给药后以代谢产物野樱苷的形式分布，后者进一步脱糖基转化为苯乙腈，苯乙腈分解生成有毒物质氢氰酸HCN，引起毒性反应,说明肠道菌群是导致苦杏仁苷产生毒性的关键因素[6]. 肠道菌群对苦杏仁苷的代谢途径 中药的化学成分丰富，除含有黄酮类、萜类、蒽醌类、生物碱类、甾体类等生物活性成分外，还含有蛋白质维生素等多种营养成分，因此中药尤其是复方中药具有多种药效作用。传统中药调节肠道生态系统在治疗肠道紊乱相关疾病方面已有多年。大量研究表明，中药对肠道微生态系统的平衡有很好的保护作用，能直接或间接地调节肠道菌群失调。 调节肠道内菌群组成 向高脂肪饮食饲养的小鼠食物中添加灵芝提取物的效应，发现灵芝提取物不仅可以降低由高脂肪饮食诱导的硬壁菌门拟杆菌门的比例升高以及产内毒素的蛋白菌水平，而且能保持肠屏障的完整性并减少内毒素血症发生;同时还观察到，将处理过的小鼠粪便移植给其他肥胖的小鼠，会重现由灵芝提取物所造成的有益代谢效应[7]。红参和薏苡仁的提取物在体外均能促进乳杆菌双歧杆菌等益生菌的生长，抑制埃希氏菌葡萄球菌及沙门菌等病原菌的生长;同时应用三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎模型评价药效，结果表明红参和薏苡仁的提取物均能改善肠道菌群失调和结肠炎症状，且红参提取物的效果更好[8]。 中药普遍含有糖类成分，这类成分可以促进肠道有益菌的生长而抑制有害菌的繁殖。冯兴忠等应用盐酸林可霉素造成小鼠肠道菌群紊乱，发现小鼠肠道内益生菌乳酸杆菌、双歧杆菌的菌值有所下降，经灌服加味补中益气汤进行治疗后，上述细菌菌值均有所恢复，说明加味补中益气汤具有调节小鼠肠道益生菌的作用，使小鼠肠道益生菌数量有所增加[9]。 保护肠道黏膜屏障功能，防止肠菌移位 中药除了能影响肠道菌的组成和数量外，还能间接通过保护肠黏膜屏障，影响菌群的定位正常肠黏膜屏障能有效防止肠内细菌及内毒素穿过肠黏膜，避免了肠源性感染目前已经发现多种单味中药中药复方及中药制剂对肠黏膜屏障具有明显的保护作用。 大黄对脓毒症幼猪肠道屏障的保护作用，发现大黄治疗组肠上皮细胞凋亡明显降低，紧密连接蛋白ZO-1、Occludin mRNA的表达较模型组明显增强，电镜显示紧密连接相对完整；且TNF-α mRNA表达减弱，IL-10 mRNA表达增强，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性增强，这说明大黄通过抗炎抗氧化损伤，减轻肠道上皮细胞凋亡，增加紧密连接蛋白表达，从而发挥保护脓毒症幼猪肠黏膜屏障的作用[10]。 复方中药清肠栓对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜通透性也有的影响，用异硫氰酸荧光素-右旋糖4000作为标记物，通过在体与离体实验相结合的方法测定大鼠结肠通透性，证明清肠栓能有效抑制结肠炎大鼠结肠通透性的升高，改善肠黏膜屏障功能，促进溃疡愈合[11]。中药制剂参附注射液能抑制肠组织中核转录因子-kB的表达，减少肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子及诱生型一氧化氮合酶的生成，从而对急性坏死性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障起保护作用[12]。 肠道菌群作为人体不可缺少的微生物，影响甚至决定中药有效成分的药效和毒性;同时，中药调节肠道微生态系统平衡发挥药效作用深入研究中药与肠道菌群的相互作用将有利于丰富中医药理论，开发以肠道菌群为靶点的个性化中药制剂并指导临床合理用药。 与代谢组学技术结合有助于发现肠道菌群与中药代谢的密切关系，寻找潜在的共代谢标志物，鉴定与中药代谢过程中的关键功能菌，从而理解中药多成分、多靶点、多层次的作用机制，但宏基因组分析并不能区分表达基因与非表达基因，因此，转录组学及蛋白质组学的应用显得尤为必要，多组学的关联分析将有助于进一步阐明中药发挥药效的作用物质基础以及肠道菌群介导的中药作用的分子机制： 基于多组学技术研究中药作用机制的策略 参考文献： 本文内容来源于祖先鹏,林璋,谢海胜,等.中药有效成分与肠道菌群相互作用的研究进展[J].中国中药杂志,2016, 41(10): 1766-1772. [1] MatsumotoM，IshigeA，YazawaY，etal．Promotionof intestinalperistalsis by Bifidobacterium spp．capableof hydrolysing senno-sides in mice［J］．PLoSONE，2012，7(2): e31700． [2] AkaoT，CheQ M，KobashiK，etal．Apurgative action of bar-baloin is induced by Eubacterium sp．strainBAＲ，a humanintes-tinal anaerobe，capableof transforming barbaloin to aloe-emodin anthrone［J］．BiolPharm Bull，1996，19(1): [3] 王毅，刘铁汉．肠内菌群对人参皂苷Ｒg1的代谢转化作用的研究［J］．中国中药杂志，2001，26(3): [4] 赵宇峰，宋凤瑞，国新华，等．利用软电离质谱技术研究乌头碱在肠内细菌中的生物转化［J］．高等学校化学学报，2008，29(1): 55． [5] AkyildizB N，KurtogˇluS，KondolotM，etal．Cyanidepoisoning caused by ingestion of apricot seeds［J］．Ann TropPaediatr，2010，30(1): 39． [6] 付志玲，郑晓晖，房敏峰．霜制对苦杏仁中苦杏仁苷在大鼠尿液中的代谢与排泄影响［J］．中成药，2011，33(7): 1202． [7]Chang C J，LinC S，LuC C，etal．Ganodermalucidum reducesobesityin mice by modulating the composition of the gut microbio-ta［J］．NatCommun，2015，6:7489． [8] GuoM，DingS，ZhaoC，etal．Ｒedginseng and Semen Coiciscanimprove the structure of gut microbiota and relieve the symp-toms ofulcerativecolitis［J］．JEthnopharmacol，2015 [9] 冯兴忠，张娅南，姜欣，等．加味补中益气汤促进肠道益生菌生长的实验研究［J］．中国微生态学杂志，2008，20(2):159． [10] 张英谦，刘建华，李佃贵，等．大黄对脓毒症幼猪肠屏障保护作用及机制研究［J］．中华中医药杂志，2008，22(12):843． [11] 卢璐，谢建群．中药清肠栓对溃疡性结肠炎大鼠结肠通透性的影响［J］．中国中西医结合杂志，2010(10): 1087． [12] 胡占良，吕志武，张新宇，等．参附注射液对急性坏死性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障保护作用的研究［J］．中华胰腺病杂志，2008，8(1): 24．  |
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