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对晚期恶性黑色素瘤而言，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或者两者联合，是目前最佳的方案。但是，即使是PD-1抗体联合CTLA-4抗体，依然有40%左右的患者是无效的的；部分有效的病人，一段时间以后也会耐药。

对于这些病友怎么办？

之前我们已经介绍了不少办法：联合放疗、联合溶瘤病毒、联合化疗、联合免疫细胞治疗、联合neoantigen疫苗……但是这些都是“曲线救国”，都是借助其他类型的治疗手段来解围。

有没有硬碰硬，再来一种全新的免疫检查点抑制剂？——类似于晚期EGFR突变的肺癌中，易瑞沙、凯美钠、特罗凯等第一代EGFR抑制剂无效了，换AZD9291这个第三代EGFR抑制剂上呀。干脆利落、清清爽爽。PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体都无效了，怎么办？

最新的研究表明，或许可以试一试LAG-3抗体！

LAG-3也是一个免疫检查点，功能与PD-1类似。LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上；LAG-3的配体，也就是犯罪的搭档，主要是MHCII（表达在抗原呈递细胞上）以及LESCtin（肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见）。当LAG-3与它的搭档配合，就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废，让这些癌细胞逍遥法外。
 
因此，LAG-3抗体，阻断LAG-3能它的搭档的罪恶链接，就有可能可以抗癌。近期公布的临床试验数据，证实了这一点。

这项临床试验入组了68名对PD-1/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者，其中大多数病友也已经接受过CTLA-4抗体的治疗。

这个临床试验的方案是PD-1抗体O药，联合LAG-3抗体Relatlimab。入组患者的中位年龄是60岁，68%都是M1C，63%的病友BRAF野生型，全部病友都至少接受过3套药物的治疗，目前已宣告失败。

61名可评价的病友中，1名病友肿瘤完全消失，6名病友部分缓解，23名疾病稳定，疾病控制率为49%。

如果把其中‍33名LAG-3表达阳性（超过1%的细胞阳性）的病友单独计算，1名病友完全缓解，5名病友部分缓解，15名病友疾病稳定，疾病控制率64%。21名LAG-3表达阳性的对治疗有获益的病友，截止到目前有18名病友疗效一直维持。

此外，PD-L1表达不影响疗效；而BRAF野生型患者，似乎疗效更好（有效率24% VS 9%）。之前接受过CTLA-4抗体的病友，疗效更好（24% VS 8.3%）。

安全性方面，68名病友中，最常见的3-4及副作用是：腹泻（3人）、肠炎（3人）和肺炎（2人）。应该说，安全性还是非常不错的。

正是基于上述积极的结果，公司宣布启动一项262人的大型临床试验，探索PD-1抗体联合LAG-3抗体联合，治疗晚期实体瘤。

参考文献：
[1]Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al. Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma. In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract LBA18.
[2]Lag-3, Tim-3, and TIGIT co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity. 2016 May 17; 44(5): 989–1004