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楼文晖教授 楼文晖 韩序 复旦大学附属中山医院普通外科 胰腺神经内分泌肿瘤是一组起源于神经内分泌细胞的具有显著异质性和复杂性的肿瘤。近年来其发病率迅速增加，成为肿瘤研究的重要热点。但国内对此类疾病的发病机制、临床病理学特征和预后转归的认识都相对局限。本文对胰腺神经内分泌肿瘤治疗指征的把握，治疗顺序及策略，遗传学异常及生物标志物，肿瘤异质性及分级局限性这几个热点与难点问题进行阐述，以期总结经验、交流心得，为提高疗效和改善预后提供新的思路。 神经内分泌肿瘤；胰腺；诊断；治疗 胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的具有显著异质性和复杂性的肿瘤，包括高分化的胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)和低分化的胰腺神经内分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinomas，pNECs)。近年来，随着国内人口老龄化以及检出率的不断提高，pNENs发病率迅速增加，其诊断治疗以及相关研究在国际上越来越受到重视，成为肿瘤研究的重要热点。但国内对此类疾病的发病机制、临床病理学特征和预后转归的认识都相对局限。本文对近年pNENs诊断与治疗中的几个热点与难点问题进行阐述，以期总结经验、交流心得，为提高疗效和改善预后提供新的思路。
1 治疗指征的把握 1.1 治疗不足 1.1.1 术前准备：对于功能性pNETs，应尽可能用药物控制激素过量分泌引起的症状，如胰岛素瘤引起的低血糖、胃泌素瘤引起的腹泻和溃疡出血、血管活性肠肽引起的腹泻，胰高糖素瘤引起的皮疹和糖耐量异常，纠正水电解质平衡紊乱，保障手术的安全。没有很好的术前准备，匆忙地手术，容易造成围术期的风险。 对于无功能性pNENs，术前建议检查血清嗜铬粒蛋白A和神经元特异性烯醇化酶用于评估肿瘤负荷和基线水平[1]。
1.1.2 胰腺剜除术还是胰腺规范切除联合区域淋巴结清扫：功能性pNENs中除了胰岛素瘤，胃泌素瘤和其他罕见类型的功能性pNETs(胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等)的生物学行为常为恶性，常出现局部淋巴结转移。所以，功能性pNETs的治疗均推荐规范切除联合区域淋巴结清扫。而直径>2cm的无功能性pNENs因为其潜在恶性的生物学行为，其治疗方案均建议规范切除联合区域淋巴结清扫[2]；不建议为了保留胰腺功能，盲目牺牲肿瘤治疗效果。 胰腺局部剜除术的安全性和可靠性需要进一步证实，胰腺局部剜除术后患者应密切随访，如复发应行规范切除联合区域淋巴结清扫，术后可行长效生长抑素类药物的辅助治疗。
1.1.3 复发pNENs的治疗：无论功能性或是无功能性pNETs，复发的患者应再次行胰腺规范切除联合区域淋巴结清扫，术后给予长效生长抑素类药物治疗。
1.1.4 晚期pNENs的综合治疗：很多pNENs初诊时已经为转移性或局部晚期，对这类患者，尤其是G1级和G2级的pNETs应行综合治疗，不应轻易放弃。有效的综合治疗可以控制肝转移灶，减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生命质量，并能延缓肿瘤进展，使患者获得相对长期的生存时间[3]。综合治疗包括以下几个方面： (1)局限性肝转移的手术治疗：肝脏是pNENs最容易出现远处转移的部位，如果手术能切除绝大部分转移灶(>90%的病灶)，可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。拟行肝转移灶切除时，应满足以下条件：分化好的G1级或G2级pNETs；无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移；无右心功能不全。 (2)药物治疗：长效生长抑素类通过抑制IGF/PI3K/AKt/mTOR信号通路来达到作用，可延长pNETs的无肿瘤进展生存时间[4]。分子靶向药物：舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于c-kit、VEGFR1/2/3在内的多靶点[5]；依维莫司是mTOR抑制剂，通过抑制IGF/PI3K/AKt/mTOR信号通路来达到作用[6]。两者均可显著延长pNETs的无肿瘤进展生存时间。 (3)针对肝转移灶局部治疗：TACE、RFA、选择性内放射治疗等局部治疗手段，可有效减轻肿瘤负荷，延缓肿瘤进展[3，7]。 (4)放射性核素治疗：用放射性标记多肽类似物进行多肽受体靶向放射性核素治疗，对于手术无法切除获晚期pNETs患者来说是一种新的治疗方法。 (5)免疫治疗和化疗：免疫治疗方面，阻断程序性死亡蛋白1与其配体在常表达于分化差的神经内分泌癌，而分化好的神经内分泌肿瘤也有表达，提示抗阻断程序性死亡蛋白1配体免疫治疗有可能在pNENs的治疗中开辟新的方向[8]。化疗：5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、卡培他滨、链脲霉素、奥沙利铂等组合对于晚期pNETs有一定疗效。 (6)肝移植：是治愈pNETs肝转移患者的希望。指征是pNETs伴不可切除的肝脏多发转移灶，无肝外转移和区域淋巴结转移；原发灶可完整切除，活组织检查肿瘤Ki-67<><>预后更好)；存在无法用药物控制的、影响患者生命质量的症状；无肝移植禁忌证[9]。
1.1.5 WHO高分级pNENs的治疗：高分级的pNENs即WHO分级为G3级，包括高分化高增殖活性的pNETs和低分化的pNECs。前者预后相对较好和G1级或G2级的pNETs治疗类似。 低分化的pNECs生物学行为很差[10]。术前推荐PET/CT扫描评估远处转移情况，对于局部可切除建议手术联合术后EP方案化疗，对于晚期不可切除的患者，建议EP方案化疗[11]。
1.2 治疗过度 1.2.1 pNENs的术后治疗：对于局部肿瘤可切除患者，不建议术后行辅助治疗。对于局部复发或者联合转移灶切除的患者，尽管目前没有大宗的循证医学证据，建议给予生长抑素或者靶向治疗。 1.2.2 无功能性pNETs的治疗：对于偶发、直径<>、位于胰头、无恶性生物学行为表现的pNETs，如患者高龄或合并基础疾病，则应根据患者从手术中的获益，衡量利弊做出选择。对于这类患者可以暂不手术治疗，密切随访：每6~12个月行超声、MRI或CT检查，若肿瘤无变化，可继续观察；如肿瘤增大(>0.5cm)或最终直经>20cm，则行手术治疗[2，11]。
1.2.3 家族性神经内分泌肿瘤综合征患者胰腺病灶的处理：对于合并多发性内分泌肿瘤1型的患者而言，肿瘤生物学行为常为良性。直径<>的无功能性pNETs可进行长期观察随访，随访的安全性可以保障[12]。对于合并多发性内分泌肿瘤1型和林岛综合征的患者，因其胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机以及手术方式，以尽可能保留正常的胰腺功能[2，11]。
2 治疗顺序及策略 2.1 晚期pNENs肝转移患者的综合治疗方案仍存在争议 对于晚期pNENs患者，有研究结果提示初始选择针对肝转移灶局部治疗组患者的治疗结局要优于初始选择全身治疗组患者。对原发灶和转移灶不能同步切除的患者，切除原发灶是否能带来生存获益仍存在争议[3]。
2.2 先出现远处转移灶但原发灶不明，后明确胰腺来源的pNENs的治疗 远处转移灶穿刺证实转移性神经内分泌肿瘤，首先应判断分化和分级，再进一步病理明确原发灶是前肠(肺部或胸腺)还是中后肠(消化道)来源，如果是后者，应用免疫组织化学染色检测胰岛因子-1、胰十二指肠同源盒基因-1等明确是否是胰腺来源[1-2，11]。
2.3 pNECs的综合治疗方案仍存在争议 如术前病理学诊断明确为局限性或是局部晚期低分化的pNECs，是行手术治疗、新辅助化疗联合手术治疗亦或是行化疗仍存在争议[2，11]。
3 遗传学异常及生物标志物 高分化pNETs和低分化pNECs的遗传学特征具有差异。两者基因组异质性让不同的变异驱动了各自肿瘤的形成、生长和进展。低分化的pNECs常出现TP53和RB1基因突变，这两个基因的显著异常让pNECs具有很高的侵袭和转移能力[13]。另一方面，对染色质结构起调控作用的ATRX-DAXX和多发性内分泌肿瘤1型基因，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路相关基因的突变共同参与了高分化的pNETs的发生和发展，这些突变基因主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和替代性端粒延长机制激活等表观遗传学的异常改变使染色体变异以及pNETs相关信号通路的异常激活引起pNETs肿瘤形成和侵袭[14]。 嗜铬粒蛋白A、突触素、神经元特异性烯醇化酶、生长抑素受体2A、生长抑素受体5等常用的免疫组织化学染色检测可以确定神经内分泌肿瘤标志物。对于高分化pNETs，较好的生物标志物是血嗜铬粒蛋白A[15]，尿5-羟吲哚乙酸；功能性pNETs还应检测外周血相关分泌激素的水平。而对于低分化pNECs，较好的生物标志物是血神经元特异性烯醇化酶[1-2，11]。
4 肿瘤异质性及分级局限性 pNENs是一组具有显著异质性和复杂性的肿瘤，pNENs不仅具有肿瘤间的异质性，还具有肿瘤内的异质性。pNENs的异质性为准确判断肿瘤分级分期、正确评价预后和选择最适当的个体化治疗均带来了巨大的挑战。 (1)WHO分级按细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和(或)Ki-67阳性指数两项指标，而核分裂象和Ki-67指数分级在同一患者的同一病灶中常常出现不一致，这种情况下就要采用分级高的参数[16]。 (2)组织分化程度也十分重要，WHO分级是依据细胞增殖活性，而忽视了组织分化程度。一些镜下形态学分化良好的pNETs因为较高的Ki-67增殖指数(>20%)被划分到G3级中，但是这些“pNECs”通常生物学行为良好，许多学者认为这类患者应被定义为高增殖活性的pNETs。所以现阶段WHO G3级中的pNENs存在明显异质性，包含高分化高增殖活性的pNETs和低分化的pNECs，两者的治疗方案和预后具有差异[17-18]。 (3)部分学者质疑Ki-67分级的临界值，认为区分G1级和G2级的2%的临界值应该上调至5%[19]。 (4)许多复发转移灶的WHO分级与原发灶不一致，分级出现了上调[20]。
5 结语 pNENs是一类高度异质性的肿瘤，遗传学特征和组织学形态都显多样化，给临床诊断和治疗带来了极大的挑战。pNENs诊断与治疗需要高效专业的技术团队，进行个体鉴别诊断和治疗选择，制订合理、有效的综合治疗方案，让pNENs患者得到最佳的临床受益。 参考文献略 楼文晖，韩序.胰腺神经内分泌肿瘤诊断与治疗的热点与难点[J].中华消化外科杂志，2017，16(10)：983-986.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.002. |
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