NAFLD的治疗包括治疗肝脏疾病及相关代谢性疾病,如肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗及2型糖尿病。鉴于非脂肪性肝炎和肝纤维化患者多预后良好,NAFLD药物治疗仅限于病理证实的NASH及肝纤维化。
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(19)NAFLD药物治疗仅限于病理证实的NASH及肝纤维化患者。(新增)
(一)生活方式干预
生活方式调整包括饮食控制及运动。减重被推荐用于NAFLD治疗。相关研究及荟萃分析显示,减重≥5%患者肝脂肪变减轻,≥7%者NAS评分改善,≥10%者NASH改善[25]。长期低脂饮食可改善肝脏脂肪代谢和降低心血管事件风险。能量摄入减少30%以上或750~1 000 kcal/d,胰岛素抵抗和肝脂肪变均可改善[26]。改善NAFLD的最佳运动强度和持续时间尚不确定,每周运动≥150 min或每周运动时间增加60 min有利于血清转氨酶水平的降低[27]。中等强度运动≥5次/周,包括轻负荷运动,稳定速度骑自行车、打网球至少10 min,能够最大限度预防或改善NAFLD[28]。
饮食控制联合有氧运动治疗为常规推荐的减重方式。节食联合运动可较单纯节食多减重1.14 kg[29]。1年的热量限制(750 kcal/d)联合行走200 min/周,可有效减重并改善肝组织病理学表现(炎症、气球样变、纤维化)[30]。
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(20)减重可以降低肝脂肪变风险,可予单纯饮食控制或联合运动。低热量饮食(每日500~1 000 kcal)联合中等强度运动可使体重稳固下降。
(21)改善肝脂肪变需要减重至少3%~5%,而改善NASH(包括纤维化)的组织病理学需减重7%~10%。
(22)单纯运动可预防或减轻成人NAFLD肝脂肪变,但对其他肝组织学病变的影响尚不明确。
(二)胰岛素增敏剂及抗氧化剂
1. 二甲双胍:二甲双胍可改善血清转氨酶异常及胰岛素抵抗,但不能改善NAFLD和NASH患者肝组织病理学变化[31]。
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(23)不建议二甲双胍用于成人NASH治疗。
2.噻唑烷二酮类:噻唑烷二酮类作为PPAR-γ激动剂,可逆转脂肪组织功能异常、肥胖及2型糖尿病患者的胰岛素抵抗[32]。罗格列酮可改善肝脂肪变,不能改善炎症及肝纤维化。吡格列酮(45 mg/d)可改善NASH合并糖尿病患者的胰岛素敏感性及肝脂肪变、炎症和气球样变[33]。低热量饮食联合吡格列酮治疗18~36个月,NAS降低至少2分,肝纤维化未加重,治疗36个月糖脂代谢及肝组织病理学进一步改善[34]。无糖尿病的NASH患者予吡格列酮(30 mg/d)治疗12个月,可减轻肝细胞损伤及纤维化[35]。PIVENS研究对比分析应用吡格列酮、维生素E及安慰剂的NASH患者肝组织病理学变化,主要目标为NAS改善> 2分,伴有肝细胞气球样变和肝脏炎症或脂肪变改善至少1分,无纤维化加重,结果吡格列酮、维生素E和安慰剂组达标率依次为34%、43%和19%[36]。体质量增加是吡格列酮主要不良反应,此外,膀胱癌的发生亦引起关注[37],女性患者应用噻唑烷二酮类骨质流失风险可能增加。
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(24)吡格列酮可改善NASH伴或不伴2型糖尿病患者的肝组织病理学变化,开始治疗前需与患者沟通治疗的收益和风险。
(25)在无充足数据支持吡格列酮的安全性和有效性的情况下,吡格列酮不推荐用于未经肝活组织检查证实的NASH患者。(新增)
3.胰高血糖素样肽-1类似物:NASH患者应用利拉鲁肽(皮下注射,1.8 mg/d)治疗48周,明显改善脂肪性肝炎,并阻止纤维化进展[38]。利拉鲁肽有助于减重,但存在胃肠道不良反应。
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(26)暂不考虑应用胰高血糖素样肽-1类似物治疗NAFLD或NASH。(新增)
4.维生素E:氧化应激是NASH肝细胞损伤和疾病进展的关键机制。抗氧化剂维生素E应用于NASH治疗:(1)可降低NASH患者转氨酶水平;(2)可改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪变、炎症、气球样变;(3)对肝纤维化无效。
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(27)维生素E(800 IU/d)可改善肝活组织学检查证实的非糖尿病成人NASH患者的肝组织学,可作为此类患者的治疗用药。治疗前与患者沟通其风险及获益。
(28)不推荐维生素E用于治疗合并糖尿病的NASH、未经肝活组织学检查证实的NAFLD、NASH相关肝硬化和隐源性肝硬化。
(三)减肥手术
减肥手术可减少NAFLD患者的并发症,提高长期生存率,降低心血管疾病及恶性肿瘤导致的死亡率。多项研究证实,对于重度肥胖、疑似或确诊为NASH的患者,减肥手术可显著改善肝组织学损伤。但对于NASH肝硬化患者,减肥手术的安全性和有效性尚未确定。
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(29)符合适应证的NAFLD/NASH肥胖患者可以考虑进行前肠减肥手术。
(30)暂不推荐前肠减肥手术作为NASH的特异性治疗方法。
(31)对于NAFLD导致肝硬化的其他合适的肥胖患者,减肥手术类型、安全性和有效性尚不明确。对于代偿期NASH或隐源性肝硬化的符合适应证患者,前肠减肥手术则视情况而定,仅适于有经验的减肥手术的计划项目。
(四)熊去氧胆酸、ω-3脂肪酸和其他药物
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(32)不推荐应用熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH。
(33)暂不推荐ω-3脂肪酸作为NAFLD或NASH患者的特异性治疗,但可考虑用于NAFLD患者高甘油三酯血症的治疗。
(五)NAFLD和NASH患者的饮酒情况
NAFLD/NASH患者应避免大量饮酒。美国国立酗酒和酒精依赖研究院定义:重度或高危饮酒为男性超过4标准杯/d或14标准杯/周,女性超过3标准杯/d或7标准杯/周。目前尚无纵向研究证明NAFLD或NASH患者持续饮酒对疾病进展或者自然转归的影响。
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(34)NAFLD患者不应大量饮酒。
(35)暂无充足数据支持推荐NAFLD患者少量饮酒获益。
(六)心血管疾病(cardiovascular Disease,CVD)和血脂异常的处理
NAFLD患者血脂异常,可促进动脉粥样硬化,因此其CVD发病风险和死亡风险较高[39]。他汀类能有效改善NAFLD患者的转氨酶水平和CVD结局。研究显示,慢性肝病患者应用他汀类引起肝毒性的风险并不高,严重肝损伤的临床病例亦较少。目前尚无随机临床试验证明他汀类对NASH的有效性。
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(36) NAFLD患者为CVD高风险患病及死亡人群,因此,所有NAFLD患者都应积极消除CVD的风险因素。(新增)
(37)他汀类药物不会增加NAFLD/NASH患者严重肝损伤的风险,因此,可用于NAFLD/NASH患者血脂异常的治疗。尽管他汀类药物可以用于NASH肝硬化患者,但应避免用于失代偿期肝硬化患者(新增)。
(七)临床试验中的药物(新增)
奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)和Elafibranor为2个注册III期临床研究的药物。奥贝胆酸是一种有效的法尼醇X受体激动剂,多中心的2 b期临床试验证实,奥贝胆酸25 mg/d治疗72周,可改善脂肪性肝炎和肝纤维化,其不良反应为可引起高甘油三酯血症和瘙痒[40]。Elafibranor是一种双重PPARα/δ激动剂,II期临床试验证实Elafibranor 120 mg/d治疗12个月,可有效改善NASH,肝纤维化无加重,该药可改善心血管相关代谢性疾病,但可引起轻度可逆性血肌酐升高[41]。
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(38)直至有足够的NASH患者安全性和有效性的证据,不推荐奥贝胆酸超说明书用于NASH的治疗。
(八)NASH,肥胖症和肝移植(新增)
1.肝移植前注意事项:NASH患者伴高值BMI增加等待肝移植患者发生肝功能失代偿期的风险,亦增加了肝移植手术的技术风险。BMI达到上限,提示患者不能手术或术后不良事件风险过高,不适宜肝移植。对于NASH和隐源性肝硬化患者,推荐采用联合CT、双能源X线吸光测定法、握力及三头肌皮褶厚度等方法,进行营养状态的多层面评估。推荐NASH肝硬化患者进行无创心功能检测,如发现异常或难以确诊时,建议行冠状动脉造影术。对于肾功能监测,肾小球滤过率或胱抑素C测定较血肌酐更精确。
2.肝移植后的注意事项:NASH患者接受肝移植后结局较好,少见因NASH复发导致死亡和移植物丧失。肝脂肪变发生率高于其他肝病移植后患者,肝组织病理学证实术后2年肝脂肪变发生率可达60%,而NASH伴进展性肝纤维化者少见[42]。NASH肝硬化患者移植后应继续维持健康的体质量和饮食。
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(39)NASH肝硬化患者CVD的患病率较高。在移植评估过程中,无论临床症状是否明显,都应该特别关注与识别CVD。