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医麦客 2017-10-24 今天是2017年10月24日 农历九月初五 医麦客：自杀分子驱使癌细胞自我毁灭
Marcus Peter(图片来源 ) 2017年10月24日/医麦客 eMedClub/--来自Northwestern大学的Marcus Peter教授表示：“多细胞生物的出现，可能已经超过了20亿年。为了避免灭绝，它们必须懂得如何抵御或攻击癌细胞。所以大自然必须制定一个防止癌症肆虐的机制，或者在肿瘤形成时能够对其发起攻击。大概在5亿年前，多细胞生物具备了完整的适应性免疫系统，我们猜想其体内应该存在一种使癌细胞自杀的防故障安全措施，而且我们相信这种“自杀分子”在每一个保护我们免受癌症攻击的细胞中都是活跃的，否则我们也不会存活至今。”
ancient kill switch(图片来源twitter) 而这种所谓的“自杀分子”(古老的自杀机制，ancient kill switch)：指的是同时使用跳楼、射击、刺伤”等决绝的自杀手段的集合体，让癌细胞没有活路，必死无疑。 Peter从中得到启发，开始在基因组中搜索可以杀死癌症的代码。不得不承认，确实很难找到。毕竟“自杀分子”只有在一个单一的细胞癌变的时候才会变得活跃，这就如同是大海捞针。因此，Peter所带领的研究团队也开始了一个长达八年的探索。
图片来源 reactiongifs.com 以上，听起来好像是天方夜谭，小编也觉得相当不可思议！ 然则该研究团队却证明了这种现象的真实存在，确定了触发可能保护我们免受癌症攻击的“自杀分子”，从而结束了一项八年的探索。 这项研究将于美国时间10月24日在《eLife》期刊上在线研究，另外两项由Peter的研究小组进行的关于“自杀分子”的发现以及它们对老鼠癌症的强大影响的研究分别发表在《Oncotarget》和《Cell Cycle》期刊上。 作为研究的主要负责人，Marcus Peter教授表示：“在人类基因组中天然存在着一些能转为小双链RNA分子的序列，其应该是细胞预防癌症的一种古老开关。”
最初，小RNA分子是作为一种研究基因功能的工具。而此项研究发现，人类基因组中的小RNA分子能触发隐藏在每个细胞中的自动防故障机制，保护我们不受癌症攻击，而这种RNA自杀分子可能会发展为一种新型癌症治疗方法。并且最亮眼的一点是：经过这种RNA自杀分子处理的癌细胞可以同时消除癌细胞生存所需的多种基因，并且永远不会产生耐药性。 在实验过程中，研究人员对一类称为small interfering RNAs(siRNAs)的小RNAs进行测试，这种siRNAs是用来抑制基因活性的。他们通过有针对性地选取靶基因的短序列，把它们制备成双链RNA，设计成siRNAs。当siRNAs被导入细胞后，其衍生的基因的表达就会受抑制。
https://v.qq.com/x/page/k056470spjb.html 视频来源 youtobe Generation and action of siRNAs and miRNAs Peter表示，从特定基因衍生出来的大量小RNAs并没有像预期的那样只抑制他们设计的基因，它们还顺便杀死了所有癌细胞。而且该研究团队还发现这些特殊的序列分布在整个人类基因组中，嵌入在多个基因里。当转化为siRNAs后，这些序列都充当训练有素的“超级暗杀者”。它们通过同时抑制细胞存活所需的多种基因，激活多个细胞死亡通路，从而杀死细胞。 这种小RNA杀手分子所触发的机制被Peter称之为“DISE”也就是由生存基因消除引起的死亡(Death Inducedby Survival gene Elimination)
Shad Thaxton(图片来源 ) 研究表明，在患有癌症的生物体内，DISE可以有效的抑制癌细胞。但是Peter想知道其对正常细胞的影响。于是，Peter与Shad Thaxton博士共同合作，将携带杀手分子(小RNAs)的纳米颗粒植入到了人类卵巢癌模型的小鼠体内。
Induction of DISE in vivo，TLP为模板化的脂蛋白纳米颗粒(图片来源Oncotarget) 结果显示，接受治疗的小鼠，肿瘤的生长速度明显减慢，并且无毒副作用。更重要的一点是，如《Oncotarget》期刊上所报道的，肿瘤并没有对这种杀手分子产生耐药性。目前，Peter与Shad Thaxton正在继续努力提高其疗效。
Expression of a CD95L derived shRNA causes induction of DISE in vivo(图片来源Oncotarget) Oncotarget论文摘要
CD95/ CD95L(图片来源) 死亡受体CD95/Fas可被免疫细胞激活以杀死癌细胞，衍生自CD95或CD95配体(CD95L)的shRNA和siRNA对大多数癌细胞具有剧毒。我们最近发现这些sh/siRNA在通过规范RNAi靶向的关键存活基因3 UTR缺失的情况下，能够杀死癌细胞。 我们已经命名了这种独特形式的脱靶效应为DISE(由生存基因消除引起的死亡)。 DISE优先杀死转化的细胞和癌症干细胞。为了证明治疗性诱导DISE的可能性，我们将siRNA与模板化脂蛋白纳米粒子(TLP)结合。 在体外，携带CD95L衍生的siRNA(siL3)的TLP选择性沉默由Venus和CD95L ORF组成的生物传感器，并杀死卵巢癌细胞。在体内，两种siRNA-TLP(siL2-TLP和siL3-TLP)与表达shL3载体的细胞所观察到的结果类似，能够缩减肿瘤生长的速度。这些数据表明可以通过在体内使用siRNA-TLP的DISE诱导以杀死卵巢癌细胞。 综上所述，这些早期的结果对于癌症的治疗是有巨大潜力的。因此，Peter和他的团队目前正在优化临床人体试验方案。这将需要大量的工作，如果一切都按照计划进行的话，也许需要五到十年，当然还需要大量的资金投入。 有希望的早期结果(图片来源 twitter)
此外，Peter还表示，在试验开始之前，他们必须找出一种更容易将这些siRNA递送到癌细胞中的方法。虽然在实验室中，他们使用的某种类型的纳米颗粒作为递送工具达到的效果非常好，但并不完美。 而且这种治疗方式也存在临床使用上的一些困难，因为每次治疗都需要专家重新准备，而不是说一个装在小瓶子内的药物，医生可以直接获得并给患者注射。 尽管需要一些时间来继续开发这种方法，但根据世界卫生组织(WHO)的统计，癌症的负担已经成为了全球的第二大死因，因此针对癌症开发新的治疗方式是刻不容缓的。 在接受采访时，Peter说：“暗示这种即将到来的治疗时，发生的最糟糕的事情就是，我将被淹没在世界各地的电子邮件里。并且现在已经开始了，被诊断为癌症的患者向我寻求帮助，希望可以参与临床试验。这种事情在每次新的研究进展出炉的时候都会发生，患者每次都相信我，而我只能坐在那里哭泣。这大概就是公开的最糟糕的一部分。” 确实如此，能够走向临床还需要时间。但这一突破性研究为广大癌症患者带来的生存的希望，我们期待着接下来的临床试验能够顺利开展。 参考出处： https:///10.18632/oncotarget.21471 https://news./stories/2017/october/suicide-molecules-kill-any-cancer-cell/ https://www./trending/genetics-and-genomics/7136/natural-killer-eliminate-cancer-cells https:///articles/185463/cancer-cells-commit-suicide-northwestern-university-marcus-peter#.plQkGEtOO 医麦客丨出品 为生物医药发声的专业媒体人 |
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