双通路双管齐下，挑战 EGFR-TKI 耐药难题

编者按 

MET 扩增是除却 T790M 突变以外导致 EGFR-TKI 获得性耐药的又一大重要机制，在一线 EGFR-TKI 治疗后进展的患者中，有 5～22% 存在 MET 扩增；即便是征服了 T790M 突变的第三代 EGFR-TKI 奥希替尼亦受困于此……

秋日的横滨，无惧于雨水的洗礼。在刚落下帷幕的第 18 届世界肺癌大会（WCLC 2017）上，中国专场盛况空前座无虚席，众多研究进展随之纷至沓来。

其中，两项 EGFR-TKI 联合高选择性小分子 MET 抑制剂 Savolitinib（HMPL-504, AZD6094）治疗 EGFR 突变合并 MET 扩增晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的早期临床研究, 尤为引人瞩目。

吉非替尼 Savolitinib，挑战 EGFR-TKI 耐药难题

来自广东省人民医院的杨衿记教授，汇报了吉非替尼 250 mg qd 联合 Savolitinib 600 mg qd 治疗 51 例 EGFR 突变合并 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者的 Ib 期临床试验结果，该研究主要终点为安全性、耐受性，同时确定 II 期研究的推荐剂量，次要终点包括抗肿瘤活性、基于血液 ctDNA 分析的 EGFR T790M 突变状态和药代动力学特征。

图1：杨衿记教授做口头报告

研究结果表明，吉非替尼/Savolitinib 联合治疗，安全、可耐受，3 级及以上不良事件（AE）发生率为 33%，主要包括 ALT 升高（8%）、AST 升高（8%）、γ-GT 升高（4%）、血清碱性磷酸酶升高（4%）以及恶心（2%）。

此外，联合治疗方案显示出显著的抗肿瘤活性。在这些 EGFR-TKI 耐药的患者中，有 16 例通过联合方案达到部分缓解（PR），18 例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到 66%。

表：吉非替尼联合Savolitinib的初步疗效评价

其中 T790M 突变阴性的患者，对该药物联合方案的治疗应答更好，PR 率达 52%，DCR 达到 82%，至数据截止时，仍有 7 例患者持续接受该联合方案的治疗。

图2-1

图2-2

图2-3

图2-1~2-3  不同 T790M 突变状态患者接受联合治疗的时间

奥希替尼 Savolitinib，直击两大耐药机制

来自韩国的 Ahn 教授汇报了奥希替尼联合 Savolitinib 治疗 EGFR 突变合并 MET 扩增晚期 NSCLC 患者的 TATTON Ib 期扩展队列研究的最新数据，该研究方案如下：

图3：TATTON Ib 期扩展队列研究设计

初步分析结果表明，奥希替尼/Savolitinib 联合方案安全性、患者耐受性良好，常见的 3 级及以上 AE 主要为恶心、呕吐、疲乏、皮疹、肝酶升高等。

同时，该联合方案展现了令人欣喜的初步疗效：在 64 例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到 47%。并且，对于存在 MET 扩增的患者而言，无论是否合并 T790M 突变以及既往是否接受过针对 T790M 的三代 EGFR-TKI 治疗，奥希替尼与 Savolitinib 的联合方案均显示出一致的抗肿瘤活性。这意味着，在一线 EGFR-TKI 治疗后耐药的患者中，或可更早期应用奥希替尼 Savolitinib 的联合治疗方案。

图4：奥希替尼/Savolitinib 联合方案最佳疗效的瀑布图

攻克 MET 扩增，务须双通路双管齐下

MET 基因扩增，可导致肝细胞生长因子（HGF）/上皮间质转化因子（MET）信号通路的异常激活，而后者与组织分化和肿瘤细胞的增殖、转移密切相关，可激活众多下游信号通路，如 PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 及 Wnt/β-catenin 等。

2007 年，Engelman 等提出 MET 基因扩增是导致 EGFR-TKI 获得性耐药的重要机制，因其可激活原本依赖 EGFR 的 ErbB3 磷酸化和下游 PI3K-Akt 信号途径，从而避开了 EGFR-TKI 的靶点而产生耐药。

图5：EGFR-TKI主要耐药机制

对于 MET 扩增所致的 EGFR-TKI 继发性耐药，联合应用针对 EGFR 和 MET 两条通路的靶向药物是克服耐药的最佳方式，因为：

1. 对于此类患者，EGFR 仍是肿瘤发生发展的主要驱动基因；

2. 存在 MET 基因扩增时，患者的 EGFR 通路依然是高度活跃的；

因而，联合使用 EGFR-TKI 和 MET 抑制剂可同时抑制 EGFR 和 HGF/MET 两条通路的活性以及下游相关信号通路的过度激活，从而克服耐药，并期望实现「1 1>2」的疗效。

结语：

目前，TATTON Ib 期队列扩展研究正在更多的研究中心开展，同时吉非替尼联合 Savolitinib 治疗 EGFR-TKI 耐药合并 MET 扩增晚期 NSCLC 的 II 期临床试验也即将展开。

虽然仍在早期研究阶段，但当前的研究成果足以令我们相信，并期待 EGFR-TKI 与 MET-TKI 的「双剑合璧」能够征服 MET 基因扩增所导致的 EGFR-TKI 继发性耐药，为这部分患者人群赢得更高的生存获益。

点