张梅：新型直接口服抗凝药治疗心房颤动的研究进展及临床思考

1 引言

1.1 心房颤动概述

心房颤动（AF）作为最常见的一种心律失常，不仅是发生脑卒中和外周血栓栓塞事件的重要风险因素（TES）之一，而且还会对心脏输出功能产生不可逆的慢性损伤。一项长达 22年的心脏研究随访结果显示AF新发病率高达男性21.5/1000和女性17.1/1000。如此高的发病率迫使AF的治疗在很长一段时间都将成为临床治疗的热点话题。目前公认的AF危险因素主要包括年龄、男性、高血压、瓣膜病、左室功能不全、肥胖和饮酒等。指南推荐的AF治疗主要目标则分别是：（1）控制心率（2）预防血栓栓塞（3）纠正心律失常。

1.2 心房颤动的病理学特点

AF患者出现心房内血栓的最主要原因是缺乏有效的心房收缩，导致血液循环不畅及局部涡流，最终促使血液凝块的形成。血栓一旦形成，特别是当出现在左心耳时，极易引起血栓的脱落，并随血流进入动脉循环，从而发生脑卒中及TE。

1.3 心房颤动引发卒中的临床风险评估方法

AF是引发脑卒中和TE事件的重要危险因素之一。因此对于AF患者进行心脑血管风险评估是临床治疗中的必要环节。目前指南推荐的方法主要包括CHADS2（表1）和CHA(2)－VASc（表2）两种方法。

CHADS2方案对于较高风险的人群评估结果良好，但对于低风险人群的评估很难能获得满意的效果。因此，该方案在2009年的ESC指南中被进一步更新和补充为CHA（2）DS（2）－VASc。CHA（2）DS（2）－VASc评分法高度预测了谱系低端人群的风险，是对CHADS2的有利补充。

1.4 房颤病人预防卒中的治疗指南及建议

美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）实践指南工作组与心律学会合作，发布了最新版AF患者预防卒中和TE，以及合理选择抗血栓性药物治疗的指南。其主要建议包括：（1）无论AF是阵发性，持续性还是永久性，都应评估血栓栓塞的风险; （2）无论患者愿意与否都应优先考虑卒中和出血事件相关风险;（3）评估发生TE的总体风险。除此之外，指南还特别强调了个体患者发生脑卒中风险评估应包括CHA（2）DS（2）－VAScCHA（2）DS（2）－VASc评分结果。

2014 ACC/AHA治疗指南还包括以下建议：（1）对于具有机械性心脏瓣膜的患者，华法林是推荐的药剂，并应根据瓣膜位置和假体类型，控制（INR）在标准比值;（2）既往有卒中史患者，短暂性脑缺血发作（TIA）或CHA（2）DS（2）－VASc评分≥2的患者中，建议使用华法林，达比加群，利伐沙班或阿哌沙班的口服抗凝治疗;（3）华法林患者应在开始阶段至少每周评估INR，随后每月监测一次INR指标;（4）如果INR指标不支持华法林治疗，则推荐使用直接凝血酶或FXa抑制剂;（5）在治疗过程中，应定期对抗凝治疗的临床必要性进行重新评估;（6）考虑到房扑患者有与AF患者相同的风险特征，推荐对患有心房扑动的患者进行必要的抗血栓治疗。

2012年美国胸科医师学会（ACCP）针对非风湿性AF患者的治疗发布了一系列建议，即依照卒脑卒中险分层进行治疗的建议：（1）对于低危患者（CHADS2评分=0），建议无抗血栓治疗。对于选择抗血栓治疗的患者，建议口服阿司匹林单药治疗，而不是口服抗凝或阿司匹林联合氯吡格雷治疗。（2）对于处于中度危险（CHADS2评分≥1）的患者，建议口服抗凝治疗，而不是没有治疗，口服阿司匹林，或者阿司匹林联合氯吡格雷治疗。（3）对于高危患者（CHADS2评分≥2）推荐口服抗凝治疗，可使用阿司匹林、氯吡格雷治疗或两者联合治疗。

1.5 新型药物研发的背景原因

众所周知，维生素K拮抗剂（VKA）的使用存在明显局限性，包括在开始治疗时和当需要医学/外科手术时必需等待漫长的停药过渡期，药物起效缓慢，需要定期监测抗凝作用，大量已知的药物相互作用，食品对药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的影响，和不可预知的剂量效应特性等等。由于这些限制，临床治疗希望能有一个更好的替代抗凝剂，在解决这些问题同时，提供有效的抗凝治疗。在过去的几年中，对这一方面研发的持续努力已产生了3个新的药物在临床上被批准使用，并具有详细的PK和PD的性能，现在结合近期的关键临床试验的主要结果，讨论如下。

2 新型直接口服抗凝药

近年来，国外多项关于DOACs疗效安全性的临床研究，直接促使了包括达比加群酯，利伐沙班，阿哌沙班和依杜沙班在内的4种直接口服抗凝药（DOACs）被批准临床使用。本文主要对这些药物的药理特性和临床研究概况进行描述。

2.1 达比加群脂

达比加群脂是最新一代的直接凝血酶抑制剂（DTIs），也是第一批被美国食品和药物管理局（FDA）批准应用到临床的DOACs。其本身作为小分子药物前体，未显示出任何药理学活性，但在口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解途径转化为达比加群，从而发挥抗凝作用。

2.1.1 作用机制

达比加群脂及其活性的酰基葡萄糖醛酸代谢物是一种竞争性的直接凝血酶抑制剂（DTIs），主要参与并抑制了凝血级联反应终末阶段的凝血过程，即抑制丝氨酸蛋白酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程，竞争性的抑制了包括游离型和结合型的凝血酶，从而起到防止血栓形成的作用（图1）。此外，达比加群脂及其活性代谢产物还能抑制凝血酶诱导的血小板聚集，从而起到更好的抗凝血作用。

达比加群的药理学特性主要包括延长活化部分凝血活酶时间（APTT），延长蝰蛇毒凝血时间（ECT）以及延长凝血酶时间（TT）。而INR作为传统抗凝药的重要检测指标，对于监测达比加群的抗凝效果敏感性相对较低。在健康受试者中，达比加群的半衰期一般为12到17个小时。

图1 人体内源性与外源性凝血途径机制与华法林和直接口服抗凝剂（DOAC）的作用位点图示。改编自Joe D的´´凝血´´机制图。

2.1.2 适应症

在美国，达比加群脂被推荐的主要适应症是：（1）AF患者降低脑卒中和全身性栓塞的风险；（2）用于治疗下肢深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者，在接受肠外抗凝治疗5至10天后的延续治疗；（3F辛），从观察实验中已经证实这些药物与达比加群联用不会产生明显的相互作用。

2.2 利伐沙班

2.2.1 作用机制

利伐沙班是一种通过直接口服既可以获得很好的生物利用度的Xa因子抑制剂，其可以选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要任何辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)便可以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，从而在凝血级联反应中发挥重要作用。作为选择性FXa抑制剂，利伐沙班除了能抑制自由FXa凝血酶原酶的激活外，还能间接地抑制凝血酶诱导的血小板聚集（因为FXa被抑制降低了活性凝血酶水平），从而发挥更强的抗凝血作用。

2.2.2 适应症

利伐沙班被美国FDA批准的主要适应症有：（1）降低AF患者卒中和全身性栓塞的风险；

（2）治疗DVT和PE，减少DVT和PE的复发风险；（3）接受膝关节或髋关节置换手术患者预防DVT形成。

2.2.3 禁忌症及不良反应

利伐沙班的禁忌症主要包括：存在病理性或活动性的出血以及严重药物过敏反应。出血是利伐沙班最常见的不良反应（> 5％）。需要指出的是，对于已经使用利伐沙班治疗的患者，停用药物后，因AF引发卒中的风险会出现明显增加。

2.2.4 用药剂量及安全性研究

利伐沙班的正常代谢半衰期为5至9小时，老年患者可增加到11至13小时，其生物利用度呈剂量依赖性，20mg剂量，大约为66％。然而，在这个剂量水平同时给予饮食摄入，可使得平均药物利用度和最大血药浓度分别增加39％和76％。因此，临床中无论给予患者任何有效剂量（15mg或20mg），均应对饮食进行必要的管理。

利伐沙班推荐的治疗剂量取决于病人身体状况及治疗目的。对于NVAF患者及CLCR＞50 mg/min的患者，利伐沙班治疗剂量为20mg 1/日，餐时服用。对于合并肾功能损害的患者CLCR在15mg－50mg/min，剂量应减小为15mg 1/日，餐时服用。对于治疗PE，减少DVT复发以及PE高危患者的初始治疗方案应符合以下建议：（1）对于急性DVT或PE，在初始治疗的前3周（第一个21天）应给予15mg 2/日，餐时服用；（2）此后为了降低DVT和PE的长期复发风险，应继续给予药物20mg 1/日，餐时服用；（3）对于髋关节或膝关节置换术后DVT的预防，治疗剂量应为10mg 1/日。

目前，关于利伐沙班的多项临床实验已经证实了其在抗凝治疗中的显著疗效。一项名为ROCKET－AF（利伐沙班和维生素K拮抗剂用于AF患者卒中和栓塞预防）的多中心临床研究，采取双盲对照的实验研究方法，共计收集了14264例卒脑卒中险评估（平均CHADS2评分=3.5）的AF患者。实验分别给予利伐沙班（20mg 1/日）和调整剂量的华法林治疗。设定的主要终点事件为卒中或全身性栓塞事件。初步的分析显示，接受利伐沙班治疗的人群共188例（每年1.7％）发生主要终点事件，而接受华法林治疗的人群共241例（每年2.2％）发生主要终点事件。（HR 0.79；95％ CI：利伐沙班：0.66－0.96；非劣效性P＜0.001）。进一步分析，主要终点事件发生在接受利伐沙班的269例患者（2.1％/年）和接受华法林的306例患者（2.4％/年）中（HR：0.88; 95％CI：0.74－1.03; P < 0.001非优劣性和p="">

除此之外，该项研究还统计了药物治疗后引发临床相关性（主要和非主要）出血事件的数量，其中，在接受利伐沙班的患者中，有1475例（每年14.9％）出现了临床相关性出现事件，而接受华法林的患者中则有1449例（14.5％）（HR：1.03; 95％CI：0.96－1.11; P = 0.44）。需要特别指出的是,接受利伐沙班治疗的患者中，发生颅内出血率为0.5％，而华法林治疗组为0.7％（P=0.02），发生致命出血率为0.2％，而华法林治疗组为0.5％（P=0.003），均明显低于华法林组。实验结果充分的证实了利伐沙班在临床使用中的安全性及有效性。

此外，利伐沙班有别于达比加群酯的一个特点是，其可以通过鼻胃管注入的途径给药。

2.2.5 药物配伍注意事项

体外试验证实利伐沙班并未显示出CYP1A2，2B6，2C19和3A4的高诱导性。但同时使用利伐沙班和CYP3A4或P－gp抑制剂（如酮康唑，伊曲康唑，洛匹那韦/利托那韦，茚地那韦，利托那韦，考尼伐坦）可增加利伐沙班作用，导致药效增加（即PT延长，FXa抑制），从而增加出血风险。尽管如此，目前并没有任何一家制造商提供正式的剂量修正建议。

2.3 阿哌沙班

2.3.1作用机制

阿哌沙班是一种FXa活性位点的可逆性和选择性抑制剂，其不仅可以抑制游离和结合的FXa的活性，同时也可以抑制凝血酶原酶活性。此外，阿哌沙班还可通过间接抑制凝血酶形成而导致由凝血酶诱导的血小板聚集的抑制。

阿哌沙班具有可预测的药代谢动力学性质，绝对生物利用度约为50％，食物的摄取并不会显著影响药物的吸收。阿哌沙班在口服给药后3至4小时内可达到血液浓度峰值，口服给药的半衰期约为12小时，其代谢呈现出线性的PK特点。阿哌沙班的药理学特征主要是通过直接和特异性的抑制FXa，从而延长PT，INR和aPTT。需要特别指出的是，尽管这些指标的测定结果可用来推测预期的治疗效果，但因其存在高度的易变性，使得他们在指导阿哌沙班临床使用中仍存在明显局限性。目前临床推荐的大多数NVAF的成年患者阿哌沙班治疗剂量为5mg 2/日，对于具有以下特征中的两种或更多的患者，推荐的剂量为2.5mg 2/日（年龄≥80岁，体重≥60kg，或血清肌酐水平≤1.5mg/dL）。

2.3.2 适应症

阿哌沙班获美国FDA批准临床应用的主要适应症是：用于在髋关节或膝关节置换手术后预防DVT，降低NVAF患者的脑卒中及全身性栓塞的风险。

2.3.3 禁忌症及不良反应

阿哌沙班禁忌症主要包括：（1）活动性出血的患者；（2）对药物严重过敏的患者。

其不良反应包括严重的致命性出血，过敏反应（包括皮疹、过敏性反应，过敏性水肿，晕厥）。所有这些不良反应的报道均小于1％。最常见的不良反应是牙龈出血、鼻出血、挫伤、血尿、直肠出血、血肿、月经过多、吐血（ > 1％）。目前，鼻胃管给药不是阿哌沙班推荐的给药途径。

2.3.4 药物安全性研究

尽管目前，阿哌沙班仅被推荐用于髋关节或膝关节置换手术后预防DVT的治疗，但越来越多的临床研究证实了其临床使用的安全性及有效性，并提示阿哌沙班可能成为不适合（或不愿意接受）VKA治疗的患者的可靠替代药物。

一项名为ARISTOTLE（阿哌沙班用于减少脑卒中和其他心AF动中的血栓栓塞事件）的随机双盲试验，比较了阿哌沙班（5mg 2/日）与华法林（目标INR 2.0－3.0）在18201名脑卒中危险因素评估（平均CHADS2评分=2.1）AF患者的治疗效果。主要终点事件为局限性出血性脑卒中和系统性栓塞。术后随访1.8年，主要终点事件发生率分别为阿哌沙班1.27％和华法林1.60％（下同），其中阿哌沙班的HR为0.79（95％CI：0.66－0.95; P <0.001，优势性p><0.001）。大出血事件的发生率分别为2.13％和3.09％，阿哌沙班的hr为0.69（95％ci：0.60－0.80; p=""><0.001），全因死亡率分别为3.52％和3.94 ％（hr：0.89;="" 95％ci：0.80－0.99;="" p="0.047），报告的颅内出血发生率分别为0.33％和0.80％，阿哌沙班为HR为0.42（95％CI：0.30－0.58;" p=""><>

2.3.5 药物配伍注意事项

目前已知的与阿哌沙班联用可发生相互作用的药物相对较少。但需要指出的是，虽然阿哌沙班不是P－gp的显着抑制剂，但是，阿哌沙班是P－gp和CYP3A4的反应底物之一，因此当与这些酶系统的强抑制剂如克拉霉素和酮康唑一起使用时，应当减少阿哌沙班剂量（2.5mg 2/日）。此外，还应避免阿哌沙班与P－gp和CYP3A4的强诱导剂如利福平和苯妥英联用。

2.4 依杜沙班

依杜沙班与阿哌沙班、利伐沙班相似，均为FXa的选择性抑制剂，其作用机制也相同。即可以同时导致凝血酶产生和血栓形成的减少。

依杜沙班的口服给药半衰期约为10至14小时，并且显示出与剂量近似成比例的（在15至150mg范围内）的PK特性。依杜沙班未经修饰主要通过肾脏代谢，其占全部药物代谢的50％左右，剩余的部分通过药物代谢和胆汁/肠道排泄的方式代谢。

依杜沙班在CLCR＞95ml/min的非瓣膜性AF患者疗效明显降低，因此不应该被用于该人群治疗。依杜沙班可同时延长PT和APTT，然而，在治疗剂量范围内，PT、INR、APTT的变化并不具有代表性，因其受到了多因素影响和变化，所以没有明显的临床指导意义。

一项名为ENGAGE AF－TIMI 48（新一代有效抗凝FXa在心肌梗死的心AF动溶栓症）的随机双盲试验，通过监测依杜沙班（低剂量30mg 1/日或高剂量60mg 1/日）或华法林（目标INR 2.0－3.0）在21105例患者中的治疗效果，比对并证实了在预防卒中或全身性栓塞的治疗上，2种剂量的依杜沙班疗效并不低于传统的华法林治疗效果。其实验数据具体如下：

主要疗效终点为卒中或全身性栓塞，主要安全终点为大出血。其中主要终点报告为华法林每年1.50％，高剂量依杜沙班组为每年1.18％（HR：0.79; 97.5％CI：0.63－0.99;非劣效性P <0.001），低剂量依杜沙班组为每年1.61％（hr 1.07;="" 97.5％ci：0.87－1.31;非劣效性p="0.005）。主要出血率为华法林每年3.43％，高剂量依杜沙班每年2.75％（HR：0.80;" 95％ci：0.71－0.91;="" p=""><0.001），低剂量依杜沙班每年1.61％（hr：0.47; 95％ci：0.41－0.55;="" p=""><0.001）。全因死亡率为华法林每年4.35％，而高剂量依杜沙班每年3.99％（hr：0.92; 95％ci：0.83－1.01;="" p="0.08），低剂量依杜沙班为每年3.80％" （hr：0.87;="" 95％ci：0.79－0.96;="" p="">

3 DOACs临床治疗中的常见问题讨论

3.1 DOACs如何应用于合并肾脏疾病或肝脏损伤的病人？

目前已知的DOACs的主要代谢途径包括了肾脏途径和肝脏途径两种，因此，DOACs如何合理的应用于合并有肾功能损伤和/或肝功能损伤的患者，成为了临床治疗的热点问题。

来自勃林格殷格翰制药公司关于达比加群药物的使用说明建议，达比加群可用于具有中度肾损伤（ClCr 30－50 mL/min）的患者亚群。在这些患者中，达比加群的半衰期（T 1/2）将增加至18小时，生物利用度增加3.2倍，最大血药浓度增加1.7倍。而对于严重肾损伤的患者（ClCr 15－30 mL/min），其PK改变更加明显，因此，在这类人群中使用达比加群时，推荐剂量为75mg 2/日。而对于中度肝损伤（C1hild－Pugh B）的患者，达比加群的PK改变显示出相当大的个体差异性，尽管如此，并没有发现明确的用药禁忌或PD的改变。

类似地，一项关于利伐沙班用于肾功能损害患者（单剂量10mg/次）的临床研究发现，其生物利用度明显高于具有正常ClCr的健康参与者，并且在这些参与者中，FXa抑制提高12％（ClCr为15－29mL/min的患者，可高达26％）。与具有正常肝功能的健康参与者相比，中度肝损伤（Child－Pugh B）患者，利伐沙班的生物利用度也显着升高15％至127％。同时，这些患者的最高血药浓度也增加了27％。提示利伐沙班应慎用于合并有肾损害或肝损害的患者中。

阿哌沙班可以用于中度肾损伤或轻度肝损伤的患者，因为这些患者中阿哌沙班的生物利用度和最高血药浓度均在参考值的1.5倍以内。对于终末期肾病需要进行血液透析的患者，推荐剂量为5mg 2/日。如果患者年龄≥80岁或体重≤60kg，还应进一步减少剂量至2.5mg 2/日。对于轻度肝损伤的患者，并不需要调整剂量。但阿哌沙班并不推荐用于具有严重肝损伤的患者。

3.2 围手术期及术后如何合理应用DOACs治疗？

DOACs在围手术期及术后患者的合理使用一直是临床治疗中探讨的话题。为了更好地避免出血事件发生，目前临床建议对即将施行侵入性手术或外科手术的患者，应当在手术前1至2天（对于ClCr≥50 mL/min的患者）停止达比加群治疗，对于ClCr <50 ml/min的患者需提前到3至5天。="">

对于接受利伐沙班的患者，应在手术前至少24小时停止使用药物治疗，此外，任何可能增加潜在出血风险的因素都需与手术的紧迫性相权衡，一旦进行手术，术后应在患者病情稳定（建立有效止血）时，第一时间重新给予利伐沙班治疗。对于留置硬膜外导管的患者，需在停用利伐沙班≥18小时后才能拔出导管，并应在导管取出后6小时以上才能再次给药治疗。

对于低出血风险的选择性侵入手术，阿哌沙班应在术前至少24小时停用药物，而对于有中度或高度出血风险的侵入性手术，停药时间应延长到48小时以，术后一旦患者病情稳定（建立有效止血），阿哌沙班应重新启用。对于留置硬膜外导管的患者，拔管需在阿哌沙班停药后24小时以上方可进行，并在拔出导管后至少5小时以上才能再次给药。

3.3 DOACs临床治疗还存在其他哪些风险事件？

近来，关于DOACs临床治疗中出现的冠脉无复流现象越来越受关注。一项回归性研究发现在达比加群治疗的患者中，发生心机梗死（MI）的风险有潜在增加的趋势。在这项研究中，使用达比加群治疗的患者MI发病率为的0.82％/年（110mg 2/日）以及 0.81％/年（150mg 2/日），相比华法林的0.64％/年而言，达比加群110mg的HR为1.29（95％CI：0.96－1.75; P = 0.09），150mg的HR为1.27（95％CI：0.94－1.71; P = 0.12），尽管P值均大于0.05，但结果似乎提示在使用达比加群治疗时，发生 MI风险有潜在增加的趋势。

为证明这一结论的准确性，比利时那慕尔大学Jonathan Douxfils教授研究组进行了一项汇集14个研究结果的Mate分析，并证实了达比加群治疗与华法林治疗相比较，发生MI的风险明显增加，而大出血事件的风险则相对降低。

然而，美国FDA对134,000位年龄65岁及以上的医保患者进行观察研究得到了不同的结论。他们比较了NVAF患者接受达比加群与华法林治疗的效果。其结果显示达比加群治疗的患者（75和150mg剂量联合）和华法林治疗的患者发生MI的概率未表现出明显差异性（HR：0.92; 95％CI：0.78－1.08）。

除此之外，尽管利伐沙班已被证明在用于预防AF患者脑卒中的治疗上并不劣于华法林，但同时也发现在中断利伐沙班治疗后，发生脑卒中的风险很快提高。ROCKET－AF研究的试验结果证实，在任何研究药物终止使用后30天内，所有血栓事件的发生比率没有显着差异。但在永久停止研究药物后，在使用利伐沙班治疗的患者中观察到脑卒中和非中枢神经系统性栓塞的风险明显增加。该结论提示在使用DOACs治疗的过渡期，确保持续有效的抗凝是减少血栓栓塞事件的必要措施。

3.4 如何加强DOACs治疗患者的药物依从性？

临床工作中，对于任何需要定期或长期用药的患者，药物依从性是决定其疗效的关键性因素之一。因此，在临床实际运用中，对于不能按期服药的患者，华法林抗凝治疗可能是更好的选择，因为其药物半衰期较长。反之，对于不希望定期监测华法林凝血指标的患者，DOACs治疗可能更具优势。

结论

多年来，华法林一直在预防AF患者发生脑卒中事件中扮演着主要角色。然而，进5年的研究证实了DOACs作为新型可供选择的抗凝药物，在AF和其他需要使用抗凝药物的治疗中，有着不不逊于华法林的临床药效。其可预见的PK效应和相对低的药物或食物配伍反应，赋予了这些新的药物更多优于华法林的特征。当然，这些新兴药物仍然因其逆转制剂的缺乏和无有效监测指标的原因而在临床应用中受到一定的限制。不过，我们相信，随着研究的进一步深入和对DOACs临床使用的经验积累，DOACs极有可能在不久的将来取代华法林，成为AF患者预防脑卒中和TE事件的一线用药。