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人体是一个精密的系统，人获取葡萄糖、脂肪、蛋白质三大营养物质，通过吸收和分解代谢产生能量，供给人自身生长和生活，同时代谢产生的废物排泄出体外。
但是，肿瘤作为细胞异常增生形成的大块组织，不具备完善的废物排泄系统。而肿瘤细胞同样在进行着大量的能量和营养消耗，甚至消耗的速度和数量都快于正常组织。那么，肿瘤所排出的废物去了哪儿？
恶性肿瘤的丧心病狂，我们已经领略过很多次了，但万万没想到，癌细胞能够丧心病狂到如此地步。是的，为了强大自我，它竟然会把自己的排泄物“吃掉”。
近日，哈佛大学医学院和麻省理工学院、哈佛大学以及剑桥大学联合研究所的科学家就揭示了这一发现，原来肿瘤代谢产生的废物氨（NH3）不仅不会产生细胞毒性，还会被重新利用，再次转化为氨基酸，继续帮助肿瘤生长和增殖。[1]他们的研究结果发表在《science》上。 研究的通讯作者Marcia C.Haigis教授 氨（NH3）是蛋白质的代谢产物之一，血浆中氨（NH3）的浓度过高会对人体细胞产生毒性。晚期肝病患者会出现肝昏迷，就被认为是由于肝脏中代谢氨的酶产生不足，或肠道产生的氨直接进入血液循环，使血氨的浓度过高，影响神经细胞的功能产生的。正常情况下肝脏中的酶可以通过尿素循环（又称鸟氨酸循环），将氨转化为尿素，然后主要通过尿液排出体外。 NH3在人体的代谢过程 既然肿瘤组织没有发达的排泄系统，那么癌细胞代谢产生的大量废物氨，是怎么处理的呢？让人意想不到的是，研究人员通过同位素示踪技术，发现癌细胞代谢产生的废物氨，并没有经过尿素循坏代谢掉。
不进入尿素循环，大量的废物氨堆积在肿瘤组织中，岂不是会引起严重的细胞毒性？ 更出乎意料的是，即使肿瘤组织内积累了足够高的氨，癌细胞摄取营养物质的能力和基础呼吸频率也不会改变，癌细胞不仅没有中毒，甚至它们还开始更快地生长和增殖。 癌细胞果然是保持着不按常理出牌的一贯风格。但这也太神奇了吧？代谢产生的大量废物氨，既不排出去，也不会引起细胞毒性，甚至积累得越多越有利于自己生长增殖，究竟发生了什么？ 加入NH4Cl的培养基质中，癌细胞增殖。MCF7和T47D为两个乳腺癌细胞系 奇点君看到的时候，都不敢相信，当研究人员进一步对培养基中氨的代谢途径进行跟踪时，结果发现，废物氨（NH3）竟然转变成了谷氨酸、天门冬氨酸等非必需氨基酸。而这些新生成的氨基酸，正是疯狂增殖的乳腺癌细胞所需要的原料。[2-6] 看到这里，只能用不可思议来形容了。而且研究人员发现，如果让癌细胞自己代谢产生的氨，在培养基中累积，癌细胞的生长和繁殖速度会较之前变得更快！丧心病狂啊！癌细胞竟然可以将有毒性的废物氨作为氮源，再次合成氨基酸循环利用，以助于自身生长和增殖。 接下来，研究人员又在活体小鼠身上进行验证。结果发现，小鼠乳腺癌组织同样可以利用代谢产生的氨来合成非必需氨基酸，促进自身增殖，并且这些利用氨转变来的非必需氨基酸只在肿瘤组织中存在，在血浆中并未出现。可见，废物氨再利用，重新生成氨基酸的过程是肿瘤的“独家秘密”。 注射NH4Cl后，小鼠肝脏、血浆、肿瘤中各种标记氨基酸数量 但这一切又是怎样实现的呢？ 研究人员在实验中发现，癌细胞转化和利用氨的过程与谷氨酸脱氢酶（GDH）有关。而且，在体外实验和小鼠中敲除GDH基因，都可以观察到氨基酸代谢产物减少，以及癌细胞增殖减缓和肿瘤体积减小的表现。 GDH敲除小鼠较对照小鼠肿瘤体积减小 谷氨酸脱氢酶是人体可以代谢氨的三种酶之一[7,8]，而且研究人员在分析人类癌症基因组转录数据的过程中发现，GDH在大部分癌症类型中均有升高。 Marcia C. Haigis教授对此总结道，“传统意义上，氨被认为是一种代谢废物，因为它具有高毒性，所以需要被机体清除掉，但是我们发现对于乳腺癌细胞来说，氨不仅没有毒性，还提供了肿瘤生长必须的物质，供养了肿瘤。”
目前，Marcia C. Haigis教授及其团队正在寻找氨在肿瘤中的代谢特征可能带来的治疗作用，他们有关氨在肿瘤中生物学行为的发现，为寻找通过去除肿瘤的必需营养物质来控制肿瘤增长的新的治疗方式奠定了基础。 参考资料： 1.Marcia C. Haigis et al，Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass. Science 10.1126/science.aam9305 (2017). 2. J. M. Phang et al, Proline metabolism and cancer: Emerging links to glutamine and collagen. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 18,71–77 (2015). 3. N. Sahu et al, Proline starvation induces unresolved ER stress and hinders mTORC1-dependent tumorigenesis. Cell Metab. 24, 753–761 (2016). 4. L. Jin et al，Glutamate dehydrogenase 1 signals through antioxidant glutathione peroxidase 1 to regulate redox homeostasis and tumor growth. Cancer Cell 27, 257–270 (2015). 5. K. Birsoy et al，An essential role of the mitochondrial electron transport chain in cell proliferation is to enable aspartate synthesis. Cell 162, 540–551 (2015). 6. L. B. Sullivan et al, Supporting aspartate biosynthesis is an essential function of respiration in proliferating cells. Cell 162, 552–563 (2015). 7. M. M. Adeva, G. Souto, N. Blanco, C. Donapetry, Ammonium metabolism in humans. Metabolism 61, 1495–1511 (2012). 8. S. M. Morris Jr., Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism. Annu. Rev. Nutr. 22, 87–105 (2002) |
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