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▇ 陕西省石油化工研究设计院 李程碑 日化产品是人们日常生活中的必需品，因为其中含有丰富的蛋白质、脂肪、维生素、无机盐和水分等，且pH值约为4-7左右，所以非常利于微生物的生长和繁殖。微生物污染日化产品后，一方面对日化产品本身引起损害，表现为色泽、气味改变，组织分离，失去原有功效等；另一方面对消费者健康造成损害，表现为对皮肤的刺激以及引起疾病。各种统计数据表明，随着化学防腐防霉剂的普及使用，日化产品的微生物污染事件越来越少。近年来许多开发者在日化产品中加入了动物性和植物性原材料，改善了日化产品的功能，但同时也增加了日化产品微生物污染的机会。因此，为了保护消费者的健康，要重视日化产品的微生物污染问题，加强日化产品的防腐体系构建。 1 日化产品领域微生物种类和入侵方式 1.1日化产品领域微生物种类 日化产品中常见的微生物分为细菌、霉菌和酵母菌三类，见表1。 细菌：分革兰氏阳性与革兰氏阴性菌。从形态上分为球菌（葡萄球菌、链球菌等）、杆菌（绿脓杆菌、大肠杆菌等）、螺旋状菌等。被细菌污染的化妆品会产生分层、混浊及异味等现象。 霉菌：喜欢在阴暗、潮湿的环境中生长，易在空气中传播。化妆品被霉菌污染后，会产生霉斑（常出现在包装容器及内容物表面），有霉臭味。 酵母菌：化妆品被酵母菌污染后，会产生一种发酵所特有的酸味，另外还会导致产品混浊、分层、变色。 另外，人们还在日化产品中发现了乙酸钙不动杆菌，节杆菌，谷氨酸棒杆菌，阴沟肠杆菌，解脂假丝酵母等微生物。 1.2 日化产品领域微生物入侵方式 通常将日化产品在生产过程中受到的微生物污染称为日化产品微生物的一级污染；而把消费者在使用过程造成的微生物污染称为日化产品微生物的二级污染。 一级污染包括设备、原料、制造及包装四个方面，而制造及包装过程又涉及生产环境与操作人员。一级微生物污染是防腐体系构建的最重要的考虑环节，大多数日化产品的污染变质发生在这一阶段。二级污染包括运输，储存及使用过程。通常情况下，二级污染发生在使用过程中。防腐剂的使用选择必须考虑这两个方面的影响因素。 2 防腐防霉剂法规的变化 在大多数国家，法律要求确保上市产品安全可靠。因此，法律规定中特别注重微生物质量和防腐剂的作用，而全球各地的安全与健康组织对此也十分重视。例如，欧盟化妆品法规EC/1223/2009/要求化妆品的产品信息文件包含有关微生物质量和微生物挑战试验的信息，以证明其使用安全性。该规范自2013年7月起实行。另一项最常在个人护理领域作为指南引用的是欧盟消费者安全科学委员会（SCCS）制定的《SCCS关于化妆品原料测试及其安全性评价的指南说明》。目前欧盟法规清单中有58种防腐剂，这些是可以用于个人护肤品防腐的物质，但并非所有物质都投入了实际使用。 在中国，必须遵守国家食品药品监督管理局（SFDA）和《中国现有化学物质名录》关于原料的规定。特别是2007年出版了《化妆品卫生规范》，里面规定了可以使用的防腐剂的品种及使用浓度。使用原则：从安全及经济角度考虑，在保证化妆品在保质期内不被微生物污染的前提下，使用最少量的防腐剂。 应当注意的是：相关法律法规是随着社会的发展和技术进步不断的修正和变化。通过长时间的应用考研，有些防腐剂可能因某些原因被停用，有些新的防腐剂则纳入可使用许可范围。2012年底，中国国家药监局发布了《化妆品安全技术规范》征求意见稿，增加了化妆品原料安全通用要求，提高了危害物限量要求，以后将全面取代2007《化妆品卫生规范》。 2013年12月18日欧洲化妆品美容行业贸易组织建议制造商去除在所有leave-on驻留型护肤品中使用MIT防腐剂。相关新闻报道，强生的防晒霜PIZ BUIN在150例过敏发生后要求CTPA重申化妆品中MIT的安全性。 2014年1月22日，欧盟向WTO秘书处发出了修订化妆品防腐剂相关法规的通报[2]。该通报将三氯生从法规No1223/2009附录V中删除，并限制其作为化妆品防腐剂使用，同时还禁止了5种没有安全评估数据的防腐剂，分别为：尼泊金异丙酯、羟苯异丁酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸苄酯和对羟基苯甲酸。 法规的不断调整，促使防腐防霉剂新品种的出现，以达到减少防腐防霉剂对人体健康的危害。使得“无添加”和天然防腐剂得到广泛关注。 3 日化用防腐防霉剂的现状 中国2007年出版了《化妆品卫生规范》，该技术规范对化妆品用原料提出了要求，对防腐剂提出了限用品种（56种）和在不同品种日化产品中的上限用量，还对最终化妆品成品的微生物质量及有毒物质给出要求。在56中可限量使用的防腐剂中，最常用的仅有十多种。 3.1日化防腐防霉剂的现状 （1）最常用的仅十几种 (全球约120种）； （2）每种都有异议； （3）消费者受媒体宣传影响，极度敏感； （4）配方师寻求没有争议的防腐剂，防腐剂专家很多时候被舆论所导向； （5）无添加，天然防腐剂是导向，但需要时间考验和做大量的研发工作； （6）研制一种单一组分各方性能优秀的防腐剂非常困难。 3.2 日化防腐防霉剂的品种 常用防腐剂的种类有： 尼泊金酯类:甲、乙、丙、丁酯 甲醛缓释剂 : DMDMH、GERMALL、Dowicil-200、羟甲基甘氨酸钠、聚季铵盐15 异噻唑啉酮 : CMIT、MIT、BIT 阳离子: PHMB、苄索氯铵、各种季铵盐 吡啶硫酮类: Zn、Na 含碘化合物: IPBC 酚类 : PCMX、苄氯酚 醇类: 苯甲醇、二氯苯甲醇 、苯氧乙醇 其它 :丙酸 、水杨酸、氯己定 、海克替啶己脒定及其盐 ；法规中未列的乙基己基甘油、辛甘醇、戊二醇、己二醇及各种天然防腐剂 4 日化用复合防腐剂的进展 没有任何一种防腐剂是全能的。到目前为止，还没有一种防腐剂的各方面性能都能满足人们对所谓理想防腐剂的要求。每一种防腐剂都有自己特定的杀菌谱，这往往是单一使用某种防腐剂易出问题的关键所在。如果几种抗菌谱互补的防腐剂配合使用，则“取长补短，相得益彰”，安全性就高得多。复合的结果，在提高药效的同时还可降低添加量[3]。 4.1 孪生的CMIT和MIT复合防腐剂 卡松这一产品的问世和推广，是防腐杀菌剂的一场革命性变化。至今为止，其产量，应用范围，性价比，高效性无出其右者。其天生的两组分CMIT和MIT共存，通过工艺的调整就可随意变换。CMIT是含氯杂环化合物，虽然杀菌效率高，速度快，因具有较强的刺激性限制了其单独在化妆品及其它和人体直接接触的产品中使用；MIT抑菌性强，稳定性好，但也很少单独使用。选择合理的配比是要考虑以下因素：(1) 兼顾快速杀菌和长效抑菌效果。主要利用MIT 的长效抑菌特性和CMIT的快速杀菌特性；(2)工艺条件的可控性。MIT在较低的温度下形成，而CMIT则要在相对高的温度下及氯组分过量的条件下形成；(3)稳定条件的选择性。CMIT需要稳定剂方能存在，这在当时花费了大量的研究时间和精力，储存期在12个月基本稳定时所需的稳定剂硝酸镁接近饱和，这限制了CMIT的比例再度升高；(4)毒理性的限制。MIT刺激性远高于MIT，其毒性也较高，所以不能随意增加CMIT的比例；(5)酸碱度适应性。CMIT在偏碱性条件下迅速失活，MIT却能耐受相当高的碱度，所以考虑一个防腐剂在适当宽泛的酸碱度条件下使用，MIT的浓度不能太低；(6)温度的适应区间。MIT在80℃ 3小时浓度几乎不降低，CMIT只能短时间耐受50℃[4]。 4.2 异噻唑啉酮与布罗波尔的复合 布罗波尔具有很好的杀菌效果，杀菌速度快。目前该类产品有DOW的BIOBAN 586、舒美的EUXYL K145、华科-286（该类产品的改进型）等。实验发现,布罗波尔的含量最少须达到异噻唑啉酮含量的一倍以上才有显著增效作用。布罗波尔的加入除了可增强对假单胞菌的杀灭效果外，强化对真菌的抑制效果也是该类产品的优势。 布罗波尔在液洗中使用，曾一度有人担心它可能和有机胺作用形成亚硝酸盐。二乙醇酰胺是餐具洗涤剂中最常用的稳泡剂和增稠剂。但由二乙醇酰胺环化形成的副产物有形成亚硝胺的强烈趋向，故有被单乙醇酰胺或其他表面活性剂取代的趋势，国外高档餐具洗涤剂配方也逐渐淘汰二乙醇酰胺。 4.3 MIT与IPBC的复合 MIT（2-甲基异噻唑啉酮）是温和无刺激的高效防腐剂。它具有长效抑杀各种细菌的功效，同时对真菌也有一定的抑制作用。MIT不用硝酸镁（钙）及铜盐做保护剂，可避免众多情况下出现“盐簇效应”而引起产品沉淀、凝胶、分层、破乳等现象，在高档液洗及膏霜中使用具有绝佳的配伍性。华科-288、陕西华润的HR-98、DOW的Nelon950是具有代表性的MIT产品。 然而，MIT仅在低营养成分的日化产品中可单独使用，在大多数产品中需要复合其它防腐剂使用，因为其抑制真菌的能力不够理想。通常有布罗波尔与MIT的复合物，BIT与MIT的复合物（华科-302），尼泊金酯与MIT的复合物（华科-289），IPBC与MIT的复合物（华科-281）等，此类产品主要用于高档洗涤剂和膏霜护肤类产品。 4.4 甲醛缓释剂与异噻唑啉酮或IPBC复合防腐剂 DMDMH与异噻唑啉酮的复合，典型代表LONZA的Lonzaserve PC，陕西省石油化工设计院的华科-283，陕西华润实业的3/2DMDMH. 这一组合物中防腐剂之间的增效性十分明显。主要用于洗发水，沐浴露及气体日化产品。以DMDMH防腐剂为主，同时复配IPBC高效防霉剂的产品，比任何一种单一成分的防腐剂效果都好。类似产品还有杰马（醛缓释剂）与IPBC的复合物，在膏霜中占有重要地位。这类产品的特点： （1）杀菌十分广谱，可以有效地控制细菌、真菌和酵母菌等； （2）与阳离子、阴离子、非离子表面活性剂、蛋白质及其它工业添加剂配伍性良好； （3）适用的pH范围广泛，2-10均可使用，几乎覆盖了整个化妆品和日化产品的pH范围； （4）稳定性好，有效成分在高低温条件下均稳定，不会在产品中引入颜色； （5）毒性低、无诱变、无过敏变异性，在使用浓度范围内对皮肤、眼睛无不良反应； （6）用量低，效果好，不含重金属，不污染环境； （7）空间保护功效。 4.5 新型复合防腐剂 传统的复合型防腐剂的商业意义已被挖掘殆尽，由于各种防腐剂偶尔的负面影响炒作，使得防腐剂专家不得不迎合市场的口味而开发新的体系。几年来，“无添加防腐剂”的概念虽然没有大范围的扩展，仍然给有些人带来希望。 2005年以后，苯乙醇的使用频度迅速上升，到2009年其使用频度甚至超过双咪唑烷基脲；2007年，乙基己基甘油开始使用,到2009年使用频度和三氯生相当。同时还有辛酰基乙二醇，戊二醇也开始崭露头角。苯氧乙醇，尼泊金酯，异噻唑啉酮有较大增幅。 2014年，随着尼泊金酯的使用限制量进一步缩小，三氯生的禁用等，相信多元醇复合或增效传统防腐剂的应用更加引人注目。 这些防腐剂的典型例子有（表2）： 5 日化产品防腐体系的建立 5.1产品使用区域的法律法规 在选择防腐体系前首先得考虑所做日化产品的消费区域，因为世界各地对防腐剂的使用要求有差异。欧盟有一份清单，即EC/1223/2009号规定的附件Ⅴ“欧盟化妆品法规”；中国有“2007化妆品技术规范”；日本则在其化妆品原料标准（JSCI）列出了允许使用的防腐剂清单；甲醛缓释剂在日本不得使用，在其他地方得到大多数许可。另外，各国对同一种防腐剂的使用量也有不同的限制，必须深入了解后再做选择。例如，布罗波尔在英国使用较多，在美国则要少得多；日本不允许使用甲醛缓释剂，在美国和中国则大量使用。 5.2 防腐剂的最小抑菌浓度（MIC） 防腐剂对微生物的最低抑制浓度（MIC）是判断一种防腐剂效果的首先考虑的基本指标，MIC值越小，表明其效力越高。化妆品防腐剂用量必须以安全性作为前提，我国和有关国家的组织允许使用的化妆品防腐剂都有一定的规定。考虑到实际应用时情况的复杂性（微生物的变异，种类，抗药性，污染程度等），通常防腐剂的加入量不低于5倍的MIC值，一般为5-10倍MIC值。 5.3 日化产品的性质和用途 一个日化产品是驻留型的膏霜类还是洗去型的洗发水、沐浴露？是成人用品还是婴幼儿用品？是男人用还是女人用等等；产品是油性为主还是水性为主？是室外用还是其他场合使用等都是选择防腐剂前需要确定的。把卡松用于婴幼儿日化产品显然是不妥的，同样把布罗波尔用于防晒霜也是错误的。把甲醛缓释剂用于液体洗涤剂性价比就远远低于异噻唑啉酮，尼泊金酯用于洗衣液则效率极低。 5.4 日化产品的pH值 大多数的防腐剂都容易在酸性和中性的环境中发挥其效能，在碱性环境中效力显著减低，甚至失效，而季铵盐类防腐剂却在pH值大于7时才有效。环境中的pH值主要是通过两方面的作用影响防腐剂效能的。pH值变化引起微生物的细胞膜结构的变化，从而改变其通透性，进而影响防腐剂分子的存在形式（例如离子形式或分子形式），而许多有机类的防腐剂通过常以分子形式才容易通过微生物细胞膜的脂质层。在pH值大于9时不可使用卡松，此时羟甲基甘氨酸钠和吡啶硫铜钠或者MIT或者BIT就有选择机会。 5.5 防腐剂溶解性 这是一个较为复杂的因素。微生物的生长繁殖必须在有水的环境中进行。因此，在多相系统中、水相中须溶解有足够的防腐剂。然而，只是强调防腐剂的水溶性显然是片面的，好的防腐剂还需要具有一定的脂溶性（或者说有一个恰当的油水分配系数），这样才有利于通过蛋白质（亲水）和脂质（亲油）构成的微生物细胞膜，进入细胞内，发挥其“毒害”细胞的作用。事实上，通常兼顾油溶性和水溶性的防腐剂并不多，因此复合防腐剂的选用就很必要。 5.6 化学兼容性 一般来说，防腐剂和日化产品中的活性物质和助剂之间是有可能发生相互作用，也就是说，组分之间也具有一定的不相容性或者有物理或化学作用。 所以在筛选日化产品的防腐体系的时候，以下的一些情况是值得注意的：某些组成材料如碳水化合物、无机颜料或粉体、金属氧化物、纤维素、高表面活性的多空粉体等会吸附防腐剂；高浓度的蛋白质一方面可能通过对微生物形成保护层，降低防腐剂的抗菌活性，另一方面又能促进微生物的增长；金属离子对防腐剂的活性有很大的影响，其可能引发防腐剂与其它组分之间的氧化还原作用；防腐剂可和化妆品的某些组分形成氢键或螯合物，通过“束缚”或“消耗”的方式，降低防腐体系的效能；少量表面活性剂增加防腐剂对细胞膜的通透性，有增效作用，但是量大时会形成胶束，吸引水相中的防腐剂，降低了防腐剂在水相中的含量，影响了其杀菌效能，特别是含乙氧基的表面活性剂，甚至完全抑制防腐剂的作用，如土温非离子表面活性剂。 5.7 原材料的污染程度 当产品或原料污染严重时，微生物及分泌的代谢产物与防腐剂作用，防腐剂杀死大量的菌体都会“消耗”一部分防腐剂；更重要的是，许多微生物在大量繁殖时，能分泌一种类似蛋白质物质，把菌体包裹起来，起到“抵御”外来化学物理因素的损害；一个防腐体系对一种特定的产品效果优良，而对另一种产品却很不理想是常有的事情，因此，在投产前对产品防腐体系的可靠性做效能测试是十分必要的。 通常对原材料中微生物含量要求是低于1000Cfu/g，污染的原料可能远远超过这一数值，这在防腐剂的添加量上就不能按照正常情况对待。还有，有的原材料中可能已经添加了防腐剂，要注意其防腐剂的种类是否影响产品体系的稳定性，也许会带来不必要的毒性。所以大宗原料的微生物安全性显得非常重要，在选用防腐剂品种和使用量时千万要引起注意。 5.8 防腐剂的复配使用 一种万能的防腐剂是不存在的。多种防腐剂的相互配合，优缺点的互补，至少有如下优势：①拓宽抗菌谱；某种防腐剂对一些微生物效果好而对另一些微生物效果差，而另一种防腐剂刚好相反。两者合用，就能达到广谱抗菌的防治目的。②提高药效：两种杀菌作用机制不同的防腐剂共用，其效果往往不是简单的叠加作用，而是相乘作用，这种所谓增效作用，通常在降低使用量的情况下，仍保持足够的杀菌效力。③抗二次污染：有些防腐剂对霉腐微生物的杀灭效果较好，但残效期有限，而另一类防腐剂的杀灭效果不大，但抑制作用显著，两者混用，既能保证贮存和货架质量，又可防止使用过程中的重要污染。④提高安全性：单一使用防腐剂，有时要达到防腐效果，用量需超过规定的防治目的，又可保证产品的安全性。⑤预防抗药性的产生：微生物抗药性[5]越来越引起重视。如果某种微生物对一种防腐剂容易产生抗药性的话，它对两种以上的防腐剂都同时产生抗药性的机会自然就困难得多。 |
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