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《环球科学》记者 | 李晓慧
1997年，当施一公得到普林斯顿大学分子生物学系助理教授的工作机会时，他的内心忐忑不已。他认为校方“犯了一个天大的错误”，自己也许会成为普林斯顿大学历史上唯一 一个去了三年就被赶走的科学家。
三年很快过去了，他没有被赶走，反而成为了普林斯顿大学的终身副教授。再过三年，他又成为了普林斯顿的终身教授。这一切在六年前他都无法预想到。那时的他可能也没有预料到，当他离开美国，回到母校清华大学之后，他攻破了困扰结构生物学界近40年的难题。
2017年9月9日，2017年“未来科学大奖·生命科学奖”揭晓，施一公因在解析真核信使RNA剪接体这一关键复合物的结构，揭示其活性部位及分子机理方面有重大贡献而获奖。
9月下旬的一个早上，当《环球科学》记者赶到清华大学医学楼，对施一公进行专访时，他已经马不停蹄地忙了一个上午，我们的采访甚至只能在他走路的空档、休息的片刻完成。
科研“长跑”后来居上 施一公喜欢长跑，从高中到现在，一直保持着长跑的习惯，每隔一天就要长跑一次，夏天6000米，冬天8000到12 000米，“不跑觉得浑身难受”。做科研与长跑类似，重大科研项目少则付出十年八年，多则付出几十年。要想在科研长跑中取得冠军，不仅要速度快，更要有耐力与后劲。
在结构生物学领域，剪接体结构解析被公认为是重大科研难题。RNA剪接是生物学中心法则执行过程中极其关键却也是极其复杂的一步，这个过程不论是在单细胞的酵母中还是在更为复杂的人类中，都是由一种巨大的蛋白复合物来执行，它就是剪接体。剪接体的组成极为复杂，是由几十到几百种蛋白质和五条snRNA（small nuclear RNA）动态组合所形成的一个超大分子机器，生化教科书将剪接体形容为细胞里最复杂的超大分子复合物。正因为剪接体的复杂性以及高度的动态变化，要研究它的结构困难重重。
从1983年直到2014年，在长达30年的时间里，各国科学家对于剪接体结构的研究虽然从未间断，但成果甚少，仅仅获得过剪接体部分组成蛋白的晶体结构和各种低分辨率的电镜密度图（能够反映生物大分子真实的三维结构，密度图的分辨率越高，生物大分子的结构细节越清晰）。
在这场解析剪接体结构的科研长跑中，参赛者高手云集，比如剑桥大学分子生物学实验室的日裔学者永井潔（Kiyoshi Nagai）。2015年之前，在剪接体组成蛋白的结构解析领域，近一半的工作都与他有关。他所在的剑桥更是现代结构生物学和分子生物学的奠基之地，从这里曾经走出14位诺贝尔奖获得者，包括2017年新晋诺贝尔化学奖得主理查德·亨德森（Richard Henderson）。
当一个世界级难题摆在面前，面对竞争者的强劲实力，在自己没有丝毫优势的情况下直面攻关还是转向自己更熟悉、更易出成果的课题？在面对这种选择的时候，施一公也犹豫过，不过他没有踌躇不前，他查阅了大量资料，紧盯该领域的发展动态，反复斟酌。2007年，当他看到冷冻电镜领域已经进入6埃这个中等分辨率时代，他立刻义无反顾地全面投入到剪接体结构解析领域。 2008年，40岁的施一公正式告别普林斯顿，回到清华园，白手起家，展开对剪接体结构的研究。经过7年的努力，施一公和他的团队后来居上，在剪接体结构解析的领域获得了重大突破。
2015年8月，施一公和他的团队在国际顶尖期刊《科学》（Science）上发表的文章震惊了世界，两篇论文报告了酵母剪接体3.6埃分辨率的结构和前体信使RNA剪接的分子机制。这是自1977年发现RNA剪接以来，该领域在近40年的时间里最重要的一次突破，科学家第一次在近原子水平上看到了剪接体的细节。
施一公说，剪接体就像一幅巨大的立体拼图，一直以来，人们只看到拼图中的一两块小图，从来没有看到过拼图的全貌，“2015年5月份，我的实验室第一次把酵母的一个内源剪接体的空间三维结构解析到了近原子分辨率的3.6埃，这是人类第一次完成这个大拼图。我们看到了拼图中每一块图片的周围是哪些图块，也弄清楚了它们是如何组合在一起，成为一个漂亮的机器的。” 冷冻电镜 很多人都奇怪，在剪接体结构解析领域，很多科学家付出了十年、二十年的努力，却比不上施一公七八年的科研成果，这是幸运的眷顾，还是施一公有独到之处？
对冷冻电镜的前瞻性应用，就是施一公的独到之处。一般而言，研究蛋白质结构有三种主要方法：X射线晶体衍射、核磁共振以及单颗粒冷冻电子显微学（冷冻电镜）。过去，剪接体研究用得更多的是X射线晶体衍射。“但是，剪接体非常特殊，属于比较大的细胞机器，而且是由多个核酸蛋白亚复合物组成的动态结构，很难获得晶体进行结构解析。”
以前，施一公的团队一直采用X射线晶体衍射的方法，但他很清楚，这不是研究剪接体的最佳方法。他在2007年发现冷冻电镜有了很大进步后，就对未来电镜的发展充满信心。恰好，清华大学拥有良好的生物电镜基础，因此在2008年回国之际，施一公向学校提出了购买高端电镜的请求并获得了批准。
2009年，在施一公的建议下，清华大学结构生物学中心组建了一个全新的冷冻电镜实验平台，购买了全亚洲第一台最新型号的高端冷冻电镜，而此时距离冷冻电镜在生命科学领域走红还有4年多。目前，该平台已发展成为世界上最大的冷冻电镜基地之一。
2013年底，冷冻电镜技术出现重大突破，被认为是结构生物学领域的革命，它使得结构解析不再需要结晶且只需极少的样品量，就可以迅速解析大型蛋白复合体原子分辨率的三维结构。传统X射线长期无法解析的许多重要大型复合体及膜蛋白的原子分辨率结构，一个个被迅速解析。从2013年到2016年，短短三年的时间，冷冻电镜已经成为生物大分子结构解析的主要方法，冷冻电镜的用户群体正在以几何级数的规模增长。
施一公和同事专门就冷冻电镜在中国的发展撰写了一篇综述文章。他们在文章中指出，冷冻电镜在结构生物学的发展中越来越重要，目前，中国的生物学冷冻电镜已经进入快速发展阶段。虽然，冷冻电镜在其他国家也在快速、健康地发展，但是中国的增长速度远远超过世界平均水平，并且，这一趋势预计会再持续5~10年。
“如果没有冷冻电镜技术，就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率。”施一公把他当年卓有远见的选择归于“幸运”，“如果没有冷冻电镜，肯定做不出今天的结果，而当年确实没想到冷冻电镜会这么快就出现飞跃性的进展。”他觉得，这项研究成果的意义超过了他过去25年科研生涯所有研究成果的总和，“所以之前的‘学费’交得挺值的。”
挑战世界级难题 每天工作超过14小时是常态，睡眠只有五六个小时，常年办公室、食堂、家三点一线，这样的高强度工作，对于施一公来说是家常便饭。施一公自己也坦诚，如果刚进实验室的博士生或者本科生按照他的作息时间来工作，一周的时间就足以让人望而生怯了。
即使已经成为清华大学副校长，施一公依然坚守在教学和科研的第一线，每个学期至少要上100节课，他希望加强跟学生的交流，带领他的团队继续做出世界一流的科研成果。在科研的关键时期，他常常跟团队成员一起加班到第二天早上，学生们回去睡觉休息，他却要继续给学生们上课，行政事务也不能耽搁。
曾经在某一天的凌晨，当施一公忙完了所有事情之后，回到实验室，加班撰写科研论文。突然，他发现自己的尾椎以下动不了了，缓了十几分钟才勉强能动，但是他依然没有回去休息，在楼道里走了几圈，感觉有所好转，又接着去写论文。
究竟是什么动力推动着施一公持续不断地超负荷工作？他的动力来源其实很单纯：探索未知，挑战世界级难题。
依靠着攻克世界级难题的信念，即使在研究剪接体六七年后都没有令人瞩目的成果时，施一公仍然没有想过放弃，反而激发起了他的斗志，让他愈发兴奋。“我常常觉得我们需要挑战前沿难题的胆量”，过去，中国在科研领域往往处于跟随者的地位，其实胆子大一些，设限少一些，耐心多一些，眼光宽一些，“我们是有能力在世界科研领域处于领先地位的”。施一公取得的成果，成为了他这个观点最好的论据。
施一公和他的团队在挑战世界级难题的路上，还远没有结束。现在，科学家对酵母剪接体的了解已经达到70%~80%。施一公还将带领团队攻坚剩余的难题，比如捕获处于瞬时反应状态的剪接体的结构，弄清楚一些ATP水解酶/解旋酶是如何推动剪接体工作的，等等，这些都还需要更为深入的研究。
在研究酵母剪接体的同时，他们也开始探索更复杂的人源剪接体的结构。2017年5月，施一公团队在《细胞》（Cell）上发表文章，首次报道了人源剪接体的原子分辨率结构，这是全球首次在近原子分辨率上观察到酵母以外的真核生物的剪接体结构。“再过一两年时间，人源剪接体研究将达到酵母剪接体的水平。”在未来，这些成果将对医学和药学研究产生重大影响，极大地促进新药研发——据统计，1/3以上的遗传疾病与RNA剪接异常有关。若干年后，人们或许对剪接体研究的重要性会有更直接地认识。 转载请联系：newmedia@huanqiukexue.com |
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