巴尔干肾病、马兜铃酸肾病与中草药肾病

乐伟波医生 2017-10-31

第二次世界大战期间，巴尔干地区的医生逐渐发现该地区的人容易患一种奇怪的慢性肾病。这种肾病会慢慢发展到尿毒症，而且部分呈现家族性发病，将其称为巴尔干肾病或巴尔干地方流行性肾病。自1957年首次报道了这种奇怪的肾病后，后续的报到越来越多，逐渐引起了人们的重视。巴尔干肾病受累患者大多分布于欧洲东南部的巴尔干半岛的多瑙河流域地区：塞尔维亚、波斯尼亚和黑塞哥维那、克罗地亚、罗马尼亚和保加利亚。

多瑙河流域地图

巴尔干肾病的流行区主要分布在巴尔干半岛的多瑙河流域

巴尔干肾病的在流行地区的患病率约为0.5%-4.4%，有些地方甚至高达10%的尿毒症透析患者都是因巴尔干肾病所致。巴尔干肾病的临床特征是一种肾小管间质性疾病（肾小管功能受损、低分子量蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、肾脏浓缩能力下降、贫血、后期出现高血压、泌尿系统肿瘤），但进展十分缓慢，需10-20年后才会进入尿毒症期。发病年龄大致为30-50岁，20岁之前发病者罕见。

巴尔干肾病的病因一直不清楚。因其好发于巴尔干地区的家族内，所以最开始怀疑其与遗传有关，但是巴尔干肾病的遗传模式不遵循任何孟德尔遗传模式。遗传学方面有一些成果（这没有什么奇怪，大多疾病遗传都会发生一定作用），但没有突破性的成果发现。后来科学家又观察到一些移民进入该地区的外地人，经过足够长的时间后也容易患此病，因此开始怀疑此病可能与环境有关，但一直不清楚什么环境因素导致了巴尔干肾病。

几十年过去了，巴尔干肾病的可能原因一直没有找到，直到1992年事情才出现了转机。这一年，比利时医生意外发现含有马兜铃酸的中草药可以导致一种肾病（称为马兜铃酸肾病或中草药肾病），这种肾病的临床和病理学表现与巴尔干肾病十分类似。

1992年初，比利时的医生意外连续发现了2例奇怪的女性尿毒症患者，临床表现是罕见的急性快速进展性间质性肾炎。她们均是服用了同一个诊所同一种减肥的中草药后开始发病的。随后医生们扩大了调查，把比利时布鲁塞尔7家肾病中心最近4年内所有发生尿毒症，而且表现为间质性肾炎的女性病例全部收集起来总结分析。他们总共发现了14例类似女性病例。令人震惊的是14例女性中，9例服用了同一家减肥诊所的同一种减肥中草药，而且这9例病例均集中发生在1992年的前半年内。如此高的比例，如此集中的发病时间，不得不让医生怀疑这种奇怪而又严重的间质性肾炎与这种减肥中草药有关（P

进一步的分析发现广防己中含有高浓度的马兜铃酸（Aristolochic acids），正是广防己这高浓度中的马兜铃酸导致了这种严重的间质性肾炎。此后这种肾病被称为马兜铃酸肾病或中草药肾病。1992年5月，该诊所停止使用减肥中草药，但事后的调查发现大概300多例中青年女性病人出现了严重的肾毒性，其中100多例病人做了肾移植手术。

马兜铃酸也被称为马兜铃总酸或木通甲素，天然存在于诸如马兜铃属（Aristolochia）及细辛属（Asarum）等马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛地被用作中草药。马兜铃酸肾病的临床特征性表现就是快速进展的间质性肾炎（肾小管功能受损、低分子量蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、肾脏浓缩能力下降、贫血）。进一步的研究发现马兜铃酸还可能会导致肾盂、输尿管及膀胱上皮移行细胞癌，原因是马兜铃酸会与细胞DNA结合形成马兜铃内酰胺-DNA加合物，导致基因突变。

上图这是一例我院诊断的马兜铃酸肾病病例。肾小球轻度异常，肾小管间质如同一片沙漠。

2001年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份消费者安全警报，用以提醒使用含有马兜铃酸的“传统药方”或膳食补充剂等植物提取物产品对健康造成的危害。该机构警示称使用含马兜铃酸的产品“可能导致永久性的肾损害，并可能引发需要通过透析或肾移植方能治疗的肾衰竭”。此外，FDA还提到某些病人因服用此类产品罹患癌症，尤其是发生在尿路的癌症。

2003年，中国新华社系列报道了大量服用龙胆泻肝丸导致肾脏损害的病例，之后国家药监局发出正式通知，取消了关木通、青木香、广防己的用药标准。2005年后《中华人民共和国药典》将含有马兜铃酸的药材剔除目录，不得作为药物继续使用。但是还是可能有多种含马兜铃酸的药物依然在使用，特别是在民间使用。

2004年，香港特别行政区卫生署发文'停止使用含有马兜铃酸的中药材及其制剂'，涉及的含马兜铃酸中药材包括：马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草等。

2010年《中华人民共和国药典》进一步标明细辛等可能含马兜铃酸的药材可引起肾脏损伤等不良反应。此外，药典还要求干燥品细辛、天仙藤中马兜铃酸Ⅰ的含量不得过0.001%。

巴尔干肾病和马兜铃酸肾病的显著特点都是间质性肾炎，科学家自然将马兜铃酸肾病和巴尔干肾病联系起来。科学家采用液相色谱法和质谱法等技术，在巴尔干肾病患者的肾脏组织和尿路上皮肿瘤中发现了马兜铃内酰胺-DNA加合物。从此真相大白，原来巴尔干肾病也是马兜铃酸所致，只是巴尔干肾病是长时间低剂量的马兜铃酸所致，而马兜铃酸肾病是短时间大剂量的 马兜铃酸所致。这也是为什么马兜铃酸肾病进展快，半年到2年内就可以进入尿毒症，而巴尔干肾病进展慢，需要10-20年才发展为尿毒症的原因。

为什么巴尔干地区的人会暴露于低剂量的马兜铃酸呢？原来巴尔干半岛地区生长着一种叫做铁线莲状马兜铃的植物，这是一种马兜铃科缠绕草本植物。铁线莲状马兜铃的种子含有马兜铃酸。莲状马兜铃会在当地的麦田中大量生长，种子在收割时和麦粒混在一起，污染了面粉，导致当地人使用的面粉中含有低剂量的马兜铃酸。

综上所述，马兜铃酸会导致严重的肾病和泌尿系统肿瘤，也是巴尔干肾病的目前认为的可能元凶。马兜铃酸肾病尚无特异性治疗方法。一旦出现马兜铃酸肾病，就算停止是相关中草药，进行性肾衰竭会继续。

再次，乐医生要继续提醒各位病友勿服用不明中药汤剂治疗肾脏等疾病，尤其是民间的土方。尽管国家已经禁止了含有马兜铃酸的植物作为药材，但实际上仍有大量民间土方在使用这些药物（从业人员层次不一，且国家无法监管）。即便是部分药厂生产的中成药，仍有可能混入了马兜铃酸（比如植物污染、药厂生产管理不严格、用了错误的植物替代、检验不严格等等）。随着国家监管的加强，相信会越来越好。如果你仍坚持服用中药汤剂，也建议到省中医院级别的中医院就诊，至少会安全很多。

后记

最近这段时间，马兜铃酸又火了，原因是我国台湾省学者在国际知名学术期刊《转化医学》上发表了一篇有关马兜铃酸可能导致肝癌的研究，该研究提示亚洲人肝癌的发生可能主要与马兜铃酸密切相关。尽管马兜铃酸有致癌性，但目前公认的是其与膀胱尿路癌有关。现在就把马兜铃酸作为肝癌的主要原因还为时过早，证据不足，需要临床医生和科学家的进一步研究。

特别声明

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