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01 百花齐放：驱动基因指导下的靶向治疗 最初，由于所知有限，非小细胞肺癌（NSCLC）被视为一类疾病统一治疗。随后，根据病理类型的不同，NSCLC被分为鳞癌、腺癌或其他类型，临床也开始在病理类型指导下进行放化疗。以2004年EGFR突变的发现作为分水岭，随着越来越多的NSCLC驱动基因不断发现（下图），NSCLC的治疗发生了翻天覆地的变化。  根据这些不同的驱动基因，开发出驱动基因指导下的靶向治疗，具体药物包括： EGFR Sensitizing：Gefitinib（Ⅳ）、Erlotinib（Ⅳ）、Afatinib（Ⅳ）、Osimertinib（Ⅳ）、Necitumumab（Ⅳ）、Rociletinib（Ⅲ） ALK：Crizotinib（Ⅳ）、Alectinib（Ⅳ）、Ceritinib（Ⅳ）、Lorlatinib（Ⅱ）、Brigatinib（Ⅱ） MET：Crizotinib（Ⅱ）、Cabozanitinib（Ⅱ） HER2：Trastuzumab emtansine（Ⅱ）、Afatinib（Ⅱ）、Dacomitinib（Ⅱ） ROS1：Crizotinib（Ⅳ）、Cabozantinib（Ⅱ）、Ceritinib（Ⅱ）、Lorlatinib（Ⅱ）、DS-6051b（Ⅰ） BRAF：Vemurafenib（Ⅱ）、Dabrafenib（Ⅱ） RET：Cabozantinib（Ⅱ）、Alectinib（Ⅱ）、Apatinib（Ⅱ）、Vandetanib（Ⅱ）、Ponatinib（Ⅱ）、Lenvatinib（Ⅱ） NTRK1：Entrectinib（Ⅱ）、LOXO-101（Ⅱ）、Cabozantinib（Ⅱ）、DS-6051b（Ⅰ） PIK3CA：LY3023414（Ⅱ）、PQR309（Ⅰ） MEK1：Trametinib（Ⅱ）、Selumetinib（Ⅲ）、Cobimetinib（Ⅰ） （注：Ⅰ，Ⅰ期；Ⅱ，Ⅱ期；Ⅲ，Ⅲ期；Ⅳ，Ⅳ期） 随着靶向药物选择的增多，在临床如何对这些药物进行排兵布阵成为值得研究的问题。 FLAURA研究、ARCHER 1050研究、LUX-LUNG 7研究分别报道了三代EGFR TKI 奥希替尼对比一线标准治疗（SoC，吉非替尼或厄洛替尼），二代EGFR TKI达克替尼（dacomitinib）对比吉非替尼、二代EGFR TKI 阿法替尼对比一代EGFR TKI吉非替尼，对EGFR阳性NSCLC患者的疗效。二代和三代EGFR TKI在与一代对比中所获得的生存优势提示，阿法替尼、达克替尼、奥希替尼是EGFR突变患者的一线治疗首选。 PROFILE1014研究、ASCEND-4研究、ALEX研究分别报道了克唑替尼对比培美曲赛联合铂类方案化疗、色瑞替尼（ceritinib）对比培美曲赛联合铂类方案化疗、alectinib对比克唑替尼，一线治疗ALK阳性NSCLC患者的结果。ALK TKI在疗效和安全性方面的优势提示，克唑替尼、色瑞替尼、alectinib是ALK阳性患者的一线治疗首选。 此外，对于ROS1阳性患者，NCT01945021试验提示，克唑替尼是这类患者的治疗首选。 另一方面，值得关注的新靶点包括：MET14外显子跳跃突变、BRAF突变、NTRK融合。 MET14外显子跳跃突变在非鳞NSCLC中的发生率约为3%~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率约为20%~30%。在临床中，其常见于老年患者，从未吸烟的患者亦可出现，其中15%~20%的并发MET扩增（concurrent MET amplification）。MET14外显子跳跃突变主要通过DNA-based 二代测序（NGS）RNA测序或单独的免疫组化（IHC）检测明确诊断。目前的研究提示，对于这类患者，克唑替尼作为有效的MET抑制剂能取得约44%的客观缓解率（ORR）。 携带BRAF V600E突变的NSCLC恶性程度高，且铂类为基础的化疗疗效欠佳。现有研究结果提示，dabrafenib联合trametinib治疗BRAF V600E突变的NSCLC，ORR可达64%，无进展生存（PFS）为14.6个月，总生存（OS）为24.6个月。 NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因。其中，NTRK融合，是明确的致癌原因。目前，ALK抑制剂entriminib由于在试验中被证实对NTRK、ROS-1或 ALK 重排的患者均有效，因此获的美国FDA批准用于NTRK突变的所有实体瘤（包括肺癌）患者中。 02 绝处逢生：TKI治疗耐药后的应对策略 在临床上，靶向治疗所带来的喜悦，却常常因为耐药的发生戛然而止，而针对耐药机制的研究和耐药治疗的探索也从未停止。 目前，通过二次活检，明确了EGFR-TKI的耐药机制（下图），而针对发生率最高的T790M突变，AURA3研究中，奥希替尼由于其较化疗显著提高了ORR（是培美曲塞＋化疗的2倍）和疾病控制率（DCR，高达93%），成为T790M突变NSCLC患者的标准治疗。  同时，二次活检也揭示出克唑替尼的耐药机制（下图）并发现，大部分患者都在1~2年间发展出现克唑替尼的耐药，中枢神经系统（CNS）复发常见。而导致耐药发生的机制多样化，主要包括ALK耐药突变和旁路突变（EGFR突变、c-KIT扩增、KRAS突变等）。  目前的二代和三代ALK抑制剂所针对的耐药突变和临床试验进展程度，可总结为下表：  二代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药患者的疗效情况可总结为下图：  三代ALK抑制剂Lorlatinib，可以选择性作用于ALK和ROS1靶点，并对ALK耐药突变广泛有效（包括G1202R），且可以穿透血脑屏障产生有临床意义的CNS活性。Lorlatinib对于既往接受过≥1次ALk抑制剂患者的ORR和颅内ORR如下图所示，DCR数据尚不成熟：   03 破茧重生：免疫治疗 从Checkmate-017、Checkmate-057研究到KEYNOTE010研究和OAK研究，逐步奠定了PD1/PD-L1抑制剂作为化疗失败晚期NSCLC的标准治疗的地位。  KEYNOTE024研究和KEYNOTE026研究分别使用pembrolizumab和nivolumab单药一线治疗驱动基因阴性晚期PD-L1阳性表达的NSCLC患者。这两项Ⅲ期研究取得了一阳一阴的结果，主要的原因在于在KEYNOTE024研究中，选择了高表达PD-L1（PD-L1≥50%）的患者进行免疫检查点抑制剂治疗。由于在KEYNOTE024研究中pembrolizumab相较于化疗，显示出显著性优势，也使得该药获批成为这类患者的一线标准治疗。  此外，KEYNOTE021研究探索了免疫检查点抑制剂和化疗联合一线治疗的疗效和安全性。结果显示，在未经选择的人群中，pembrolizumab联合化疗一线治疗的疗效显著优于单用化疗。 另一方面，今年刚刚在ESMO年会上汇报结果的PACIFIC研究结果提示，PD-L1抑制剂（durvalumab）在局部晚期NSCLC放化疗后作为维持治疗，显著降低了肿瘤进展风险（Stratified hazardratio：0.52，two-sided P＜0.0001），有望成为临床上这类患者的标准治疗。 04 转化之路：免疫治疗的生物标记物？ 如何克服肿瘤的异质性？ 如何实现NSCLC精准的免疫治疗？针对肿瘤炎症、宿主微环境、肿瘤免疫抑制以及肿瘤抗原，是目前主要的4类策略（图）。肿瘤局部炎症能够反映出炎症表型的标记物（瘤内或瘤旁），例如PD-L1、炎症性信号等；微生物组学等是目前研究涉猎的宿主微环境特征性标记物；肿瘤免疫抑制方面，介导免疫抑制的新标记物包括PD-1/CTLA-4，新靶点（Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3）和联合应用等也在继续探索；肿瘤抗原方面，反应高突变和肿瘤新抗原的标记物包括TMB、MSI-High。  在肺癌的转化研究中，不得不提的一项重要研究是Charles Swanton在2017年5月和6月分别发表于《自然》（Nature）和《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上的“The Lung TRACERx Study”：  作为前瞻性研究肿瘤进化机制的多中心临床试验，TRACERx研究基于多区域、动态采样，使用多通道PCR NGS检测肿瘤组织和ctDNA基因谱改变，揭示出早期肺癌及其术后复发过程中的肿瘤种系变化框架。 在TRACERx研究的结果中，尤其值得关注的包括： ■ 肿瘤异质性与肿瘤复发转移相关（基因组倍增及动态变化的染色体不稳定性与瘤内异质性相关，并导致驱动体细胞拷贝数变异“镜像”演化的平行进化模式）； ■ EGFR、MET、BRAF和TP53突变通常是早期克隆驱动事件； ■ 研究发现了ctDNA检测阳性的若干预测因子，如病理为肺腺癌、肿瘤坏死、肿瘤增殖指数高、淋巴血管浸润等。此外，肿瘤体积与血浆ctDNA中克隆SNV的VAF呈正相关。 这些转化研究结果，帮助我们对未来如何克服肿瘤异质性做出展望： 小 结 现代肺癌内科治疗以病理分型和分子分型为基础，驱动基因阳性的患者治疗首选靶向药物。除EGFR、ALK、ROS1以外，新的靶点不断涌现，新型靶向药物也在研发中。 靶向药物耐药后应争取再次活检或行液体活检以明确耐药的分子机制。对于获得性EGFR T790M突变患者，第三代EGFR-TKI奥希替尼是标准治疗；而克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者，第二代ALK抑制剂是治疗首选，第三代ALK抑制剂正在路上；对于ROS1耐药的治疗仍在探索中。 在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂已成为化疗失败后标准的二线治疗药物；在驱动基因阴性且PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中，pembrolizumab是一线治疗首选，在未经PD-L1选择的人群中，一线化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂的优势初露端倪；在局线晚期NSCLC放化疗结束后应用PD-L1抑制剂维持治疗的效果让人惊艳。 我们需要借助转化性研究来寻找预测免疫治疗疗效的标记物和攻克肿瘤异质性。 （注：以上内容由叶译楚根据上海市胸科医院陆舜教授在第十五届全国肺癌大会上的发言整理，文中图片来自于陆舜教授现场PPT照片） |
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