为糖尿病患者“减负”——看SGLT2抑制剂显“神通”

说到“减负”，通常会联想到减轻学生课业负担、减轻疾病不必要的经济负担等，对于糖尿病患者来说，负担是什么？负担源自哪里？SGLT2抑制剂在减负中扮演怎样角色？

来源丨医学界内分泌频道

糖尿病患者面临的重重负担

对于糖尿病患者来说，随着糖尿病病程的延长，慢性持续性高血糖将逐渐转变为多种慢性并发症，影响患者的生活质量，增加医疗成本。除了高血糖的威胁外，糖尿病还经常伴随着很多其他负担，其中，超重/肥胖和高血压是最常见的两种情况。

研究显示，我国超过60%的糖尿病患者面临“重”的威胁。超重/肥胖可以通过增加胰岛素抵抗和β细胞功能损害，影响血糖控制效果；还可引起炎症反应、促进动脉粥样硬化，触发CVD事件链进展。有研究显示，BMI每升高1 kg/m²，冠心病风险增加13%，腰围每增加1 cm，心血管疾病风险增加2%。我国有近60%糖尿病患者同时患有高血压，合并高血压患者心血管危害的净效应是普通人群的4~8倍。发生心血管疾病和死亡的风险大大增加，减轻血糖、体重、血压负担势在必行。

能量过剩是糖尿病负担的源头？

既然要减负，就需要找到负担的源头。2型糖尿病实际也是一种“能量过剩”的疾病，过多的能量摄入引起的餐后高血糖、游离脂肪酸水平升高等，导致体重增加、胰岛素抵抗，增加β细胞负荷，最终β细胞功能衰退，导致2型糖尿病发生发展。

传统药物在治疗过程中，对血压控制不尽如人意，部分药物引起体重增加的问题，患者的终点结局难以取得突破性进展，未打破“能量过剩”可能是造成治疗波折的重要因素。对症下药，方可药到病除，如何针对能量过剩的这一环节，从而减轻糖尿病患者的负担呢？

借力肾性糖尿，打开减负出口

研究发现，肾脏在处理能量(血糖)平衡中扮演着重要的角色，肾脏每天滤过和重吸收的葡萄糖总量在180 g左右。当血糖浓度达到200~250 mg/dL（11~13.8 mmol/L）时，肾葡萄糖转运体（主要是SGLT2，即钠葡萄糖共转运蛋白2）的重吸收能力达到饱和，多余的葡萄糖则从尿中排出，形成糖尿。换句话讲，糖尿是对机体能量过剩时的代偿排出方式。

有研究表明，2型糖尿病患者肾糖阈较健康受试者升高15%，葡萄糖的最大转运值（TmG）较健康受试者升高32%，SGLT2的表达和摄糖能力均增加，使尿糖在更高的血糖范围内呈现“阴性”，也部分丧失了对能量过剩的保护作用。SGLT2抑制剂正是基于这一理论开发而来，通过抑制SGLT2，减少尿糖重吸收，促进尿糖排泄，打开减负出口。

减负有道:一举排糖，三重获益

SGLT2抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈，增加尿糖排泄，从“能量过剩”的角度，实现排糖减负。

中国人群注册研究显示，达格列净初始单药治疗，降低HbA_1c达1.16%， 达格列净10 mg单药降低HbA_1c疗效与二甲双胍缓释片2 g 相当，且更显著降低FPG。达格列净通过增加尿糖排泄，多余热量丢失，显著减轻体重(平均减重2.33 kg，超过30%患者体重下降> 5%)和腹围；通过渗透性利尿、利钠等机制，实现降压获益(ACEi/ARB使用基础上，加用达格列净，额外多降4.3 mmHg)。

30万患者真实世界研究显示：使用达格列净SGLT2抑制剂T2DM患者全因死亡风险降低51%，心衰住院风险降低39%。一举排糖，实现减重、降压、改善心血管结局的三重获益。

那么，SGLT2抑制剂究竟可能通过什么机制实现心血管获益的呢?

在已完成的SGLT2抑制剂心血管结局研究中，由于血糖水平组间差异很小，且心血管主要终点获益在治疗3个月即开始显现，因此推测不太可能通过血糖的降低来解释。而体重的下降似乎不足以解释如此早期的获益，专家们推测的可能机制包括：

1、血流动力学因素：SGLT2抑制剂通过利尿、利钠效应，显著降低血压，减少心脏负荷，可能是获益的部分原因。渗透性利尿和尿钠排泄作用，也可能直接影响心血管系统；

2、底物转化学说：SGLT2抑制剂引起能量代谢方式的转变，使机体脂肪氧化增加，心肌优先利用酮体，改善心肌工作效率，降低耗氧量，改善心律失常；

3、改善/逆转心衰患者心肌细胞内的电解质失衡；

4、减缓心肌纤维化进程；

5、降低血尿酸水平；

6、缓解动脉粥样硬化进展。目前确切的机制还有待进一步探索。

小结

糖尿病患者面临高血糖、超重/肥胖、高血压等多重负担，通过借助肾性糖尿排泄机制，SGLT2抑制剂不仅有效降糖，同时实现降压、减重、改善心血管结局，有效减轻糖尿病患者负担。