苏州大学王志伟:肿瘤靶向治疗的现状和未来

肿瘤靶向治疗的现状和未来

Tumor targeted therapy: present and future

苏州大学王志伟

本课程有王志伟苏州大学教授主讲。

36 学时，每次3个学时。

课程简介：

常规化疗药物由于不能识别肿瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞，有很多的毒副作用。靶向药物治疗就是使用针对肿瘤基因开发的药物，识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合，阻断肿瘤细胞内的信号通路，控制细胞生长，增殖。靶向治疗对正常组织细胞毒性作用较小。本课程将介绍多条重要的细胞信号转导通路的组成、活性调节、与肿瘤的关系、以及已发现的靶向药物，肿瘤微环境对靶向治疗的影响等。

第一：介绍肿瘤治疗的现状。讲述肿瘤的特征和治疗的现状，包括化疗，放疗，手术治疗。介绍肿瘤靶向治疗的概念。介绍细胞信号转导和靶向治疗的关系。 

　　1。胞外信号：胞外信号分子的可溶性和膜结合形式 ；.特异性受体接收胞外信号 ；配体 ； 受体 

　    2。信号转导的基本特征 

　　3。信号转导分子的结构改变：基因突变引起；化学修饰引起。 

　　4。信号转导分子是重要的药物作用靶点。 

　　

第二：  受体信号通路及其与肿瘤的关系 

　　l。 G蛋白耦联受体信号通路 

　　2。肾上腺素能受体信号通路 

        3．酶耦联受体信号通路及其与肿瘤的关系。受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)：受体酪氨酸激酶 (IGF, EGF, PDGF, HGF)。EGFR, PDGFR, VEGFR, FGFR, IGFR, HGFR, NGFR. RTK主要转导途径为：Ras/Raf/MAPK; PI3K/Akt。非受体酪氨酸激酶，如SRC激酶，JAK, FAK。

　　

第三：表皮生长因子受体信号通路（EGFR）及其与肿瘤的关系：在许多肿瘤中的过表达和/或突变，参与肿瘤的发生发展，并且和预后密切相关。目前最常见的治疗方式是：1.单克隆抗体。与EGFR结合，竞争和阻断EGF、TGFα等配体的结合，单克隆抗体也可与抗癌药物或毒素相偶联，从而达到特异性抑制肿瘤生长之目的；阻断EGFR胞外功能区的单克隆抗体，如nimotuzumab（尼妥珠单抗，泰欣生）、cetuximab（西妥昔单抗，爱必妥）、trastuzumab（曲妥珠单抗，赫赛汀）等。2. 使用选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。针对EGFR胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）、erlotinib（厄洛替尼，特罗凯）等。

第四： Hedgehog通路与肿瘤的关系：与肿瘤的发生与发展紧密相关。它的异常激活可以导致多种肿瘤的发生，如胰腺癌，前列腺癌，胃肠道恶性肿瘤等。信号通路由3部分组成：Hh信号肽（shh, Ihh, Dhh），跨膜受体 (Ptch, Smo) 和下游转录因子 (Gli)。环靶明（Smo受体特异性小分子抑制剂）。

第五：PI3K/Akt/mTOR与肿瘤的关系：该途径涉及细胞的生长，凋亡抑制，肿瘤转移等。许多药物靶向此通路。迄今为止，已有包括ZSTK474在内的近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果和较低的毒性而被批准进入临床试验。PI3K抑制剂与其他药物的联合治疗试验也已取得较好效果。PI3K抑制剂有望成为一类新型分子靶向药物。以AKT为靶点的药物有API-2, Akt-I-1, Akt-T-2, DCIEL等。 雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于多种细胞信号级联反应中的连接点，在肿瘤发生中为一个重要环节。所以，mTOR抑制剂，包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、和ridaforolimus (前称deforolimus)。西罗莫司是一个批准的为治疗晚期肾细胞癌(RCC)的静脉给予药物。依维莫司为治疗用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后的晚期RCC。用mTOR抑制剂，作为单药和在联合方案中正在进行临床试验的结果，将更好确定它们在癌中的活性。

第六：Wnt/beta-Catenin与肿瘤的关系：调控细胞的生长，迁移和分化。在乳腺癌，结直肠癌，胃癌，肝癌，子宫内膜癌和卵巢癌中Wnt信号通路异常。已此为靶点的抗癌药物：Wnt单克隆抗体，吲哚美辛, 格列卫 (Gleevel), SKI-606。

第七：Notch信号通路与肿瘤的关系：该信号通路参与调控许多与肿瘤发生有关的细胞功能，如细胞增殖，凋亡，黏附、上皮一间质转化。在许多肿瘤里面发挥癌基因的作用。靶向Notch 信号通路的药物包括γ-分泌酶抑制剂、Notch受体拮抗剂和Notch-l小分子干扰RNA的研发。

第八：TGF-beta与肿瘤的关系：在乳腺癌，结肠癌，胃癌，前列腺癌，子宫内膜癌，膀胱癌和宫颈癌中TGF-beta 信号通路异常。AP12009 是一种合成的硫代磷酸ASO，能够直接抑制TGF-b2的mRNA翻译，同时还可以抑制肿瘤细胞的迁移侵袭、无限增殖以及新生血管等方面的变化。如TbRⅡ的中和抗体D10 能够在短时间内去磷酸化pSmad2。LY2109761 及其类似物LY2157299 是靶向于TbR1的小分子抑制剂，抑制肝癌细胞生长和迁移的能力。SB-431542，SB-505124，LY-580276。作用于TbR1激酶催化的ATP 结合位点，阻断TbR1，干扰TGF-b信号的传递。

第九：核因子kappa-B (NF-kB) 与肿瘤的关系: 参与细胞的增殖分化，抑制细胞凋亡，促进恶性细胞的转化，转移和肿瘤血管形成。在乳腺癌，卵巢癌，结肠癌，胰腺癌，甲状腺癌，胆管肿瘤和前列腺癌异常表达。阻断它与DNA结合的药物：白叶藤碱。阻断IkB蛋白的降解的药物如硼替佐米，二甲氧雌二醇。阻断IkB的磷酸化药物如非甾体抗炎药。阻止NF-kB向核内迁移的药物如SN50，DHMEQ。

第十：丝裂原激活蛋白激酶信号通路（MAPK）与肿瘤的关系：与细胞的增殖，分化，侵袭和转移密切相关。在许多恶性肿瘤细胞中MAPK持续激活，例如前列腺癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，膀胱癌等。因此以MAPK信号通路为靶点的肿瘤治疗是一个新的治疗方向。索拉非尼 sorafenib 是该通路里Raf激酶的抑制剂。该药还可以抑制VEGFR, PDGFR, FGFR等。

第十一：PD1、PD-L1、CTLA4 通路与肿瘤的关系。2013的重大科学发现有PD1/L1通路对免疫的调节作用。能提高抗原的传递，从而令免疫系统更容易识别入侵的病原体，如病毒等，包括HIV。或者是对自身的变异细胞，如癌细胞，从而令杀手细胞能将这些癌细胞杀死。BMS和merck各有一个抗体要进入III期，尤其是Merck的PD1单抗，获得FDA的快速审批。BMS的适应症是肺癌，merck的是黑色素瘤。