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糖尿病和癌症，似乎“八竿子打不着”的两个疾病，却又存在千丝万缕的纠葛。近年来，一线降糖药物二甲双胍的癌症防治作用引爆了研究热潮，两者缘分又因何而起，何时而起，我们不妨来做个简单回顾。 来源｜医学界内分泌频道 大咖说 祝愿基础降糖药格华止在多个治疗领域焕发青春！ 早期观察性研究发现使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，各种恶性肿瘤的检出率明显低于其它降糖药物治疗的患者，揭开了探讨二甲双胍与肿瘤关系的序幕。随后从细胞、动物到人类都有研究证据显示二甲双胍抑制恶性肿瘤的生长及/或转移。分子水平的研究也显示二甲双胍与肿瘤发生机制密切相关，其中包括抑癌基因产物的激活。一旦大规模的前瞻性临床对照研究进一步证实二甲双胍改善人类恶性肿瘤患者预后，再结合二甲双胍的副作用小，价格低廉等优势，二甲双胍将会在人类肿瘤药物治疗史上占据重要的地位。 近几年来，Nature、Cell等权威杂志不断发表二甲双胍关于抗癌作用的重磅文章，引起了各种媒体的争相报道，二甲双胍与癌症防治成为最火热的话题之一。水有源，树有根，为什么二甲双胍抗癌话题火起来了？本文就和您一起来聊聊这背后的因缘故事。 红线：糖尿病与癌症的共同土壤 近年来，糖尿病与癌症的关系逐渐被人们熟知并重视。2型糖尿病与癌症的发病率在全球范围内都呈上升趋势，给社会和家庭带来巨大负担。许多研究提示，两者之间存在共同的危险因素，包括年龄、肥胖、缺乏锻炼、吸烟等。糖尿病导致癌症的确切原因尚不清楚，比较公认的观点是与高血糖本身、高胰岛素血症及胰岛素抵抗存在相关性，这也为二甲双胍癌症防治提供了线索。 鹊桥：LKB1/AMPK通路 随着研究的深入，二甲双胍降糖效应的分子机制得到揭示，其中，最为人们熟知的就是激活AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)信号通路，AMPK是组织细胞最重要的能量感受器，AMPK信号通路也是细胞中最重要的能量代谢调节通路，它的激活是由上游的LKB1(又称为STK11，丝氨酸-苏氨酸激酶)、钙调蛋白依赖蛋白激酶等介导，LKB1是体内广泛表达的一种肿瘤抑制基因，同时也是肺癌、胰腺癌和黑色素瘤中最常见的突变基因之一。 一个有趣的发现是，二甲双胍和运动对AMPK的激活需要LKB1的参与(有研究发现，当哺乳动物细胞内缺乏LKB1基因时，AMPK则不能被二甲双胍所激活)，这也可能解释了为什么运动对某些癌症的一级和二级预防存在获益。意外的“巧合”让二甲双胍与癌症防治故事之间万事具备，只欠东风了。 结缘：来自病例观察的最初验证 基于二甲双胍与癌症之间存在共同通路，科学家们进行了大胆的猜想和尝试。2005年，Evans教授进行了一项回顾性临床病例对照研究，对二甲双胍能否降低糖尿病患者的癌症风险进行了初步探索。 该研究病例来自1993-2001年间苏格兰的11,876名新诊断2型糖尿病，其中900多名患者诊断为癌症接受住院治疗，该研究将年龄、糖尿病病程、性别匹配的非癌症患者作为对照组，评估二甲双胍的应用是否与2型糖尿病患者的癌症风险降低相关，同时，研究还调查了二甲双胍的总暴露时间和剂量与癌症风险的关系，结果发现，应用二甲双胍的患者癌症风险降低23%(OR 0.77, 95%CI 0.63-0.92)，且具有时间相关性和剂量依赖性。2005年也成为了二甲双胍与癌症防治的缘份起点。 目前，二甲双胍与2型糖尿病患者的癌症防治话题正在持续发酵升温，抗癌机制得到了更清晰更全面的揭示，二甲双胍在2型糖尿病患者的癌症预防和治疗中的作用也正在开展更深入的探索研究，例如，在不同癌症中与不同化疗或放疗进行联用的研究，将有助于了解二甲双胍是否对某类癌症更有效，与哪些抗癌方案更具协同作用。 |
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