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近年来，肿瘤免疫疗法迅速蹿红，成为继传统手术、放疗、化疗、靶向治疗之后肿瘤治疗领域的又一方法。相比其他类型的肿瘤疗法，免疫疗法能够提供持久的疗效，引起更少的副作用。 自从首个针对B7/CTLA-4共抑制通路的拮抗药物伊匹单抗（ipilimumab）被美国FDA批准用于治疗晚期恶性黑素瘤以来，越来越多通过阻断免疫检查点的抗肿瘤药物得以开发，并显示出良好的临床应用前景。 今天就PD-1/PD-L1免疫疗法带你了解它的前世今生。 免疫治疗肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。 癌症病人体内的免疫系统杀死肿瘤细胞，可以简单概括为5个步骤，包括：认出肿瘤细胞，把肿瘤抗原呈递给T细胞，这时候T细胞会活化，释放出溶解酶，然后攻击肿瘤细胞。 （T细胞是我们保卫我们人体的一种免疫细胞，当身体出现不该出现的东西时，T细胞就负责杀死这些东西）为了防止免疫系统误伤正常细胞，就有了免疫检查点。 免疫检查点免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。 免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。比如说现在很火的PD-1、PD-L1抑制剂，就是属于免疫检查点抑制剂。 说到PD-1、PD-L1，很多人弄不明白是什么，有什么区别。 PD-1与PD-L1的区别PD－1 PD－1是一个非常重要的免疫检查点，它的全称是程序性死亡受体-1。是免疫细胞上的一个蛋白。1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白叫PD-1，PD-1在B和T淋巴细胞都表达，但是不知道它在免疫调节上有什么用处。 后来研究发现，PD-1在体内的表达是会变的，如果T细胞是静止的，那么PD-1表达很少，如果T细胞活化了，PD-1的表达就会升高。在很多肿瘤浸润的淋巴细胞中就可以见到高表达的PD-1。 而进一步分析发现，肿瘤细胞中PD-1分子的过表达可促进肿瘤生长。PD-1抗体药物是与T细胞上的PD-1结合，阻止了PD-1与PD-L1结合，然后T细胞活性恢复，激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。 目前美国FDA（食品药品管理局）已经批准了2款PD-1抗体（Opdivo和Keytruda）上市。 PD-L1 1999年到2002年间，著名华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。 但当时并不知道这两个分子（PD-1和PD-L1）有什么联系，后来美国哈佛大学教授弗雷曼发现了上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，类似于配体和受体的关系，PD-1和PD-L1结合之后，免疫系统会发生变化。 后期的研究证明，PD－L1是PD-1的配体。 PD-1跟PD-L1，受体跟配体结合，T细胞就会静止，能抑制免疫细胞对肿瘤的攻击。 肿瘤利用这个通路将自己隐蔽起来，过程大致如下：肿瘤细胞利用 PD-L1 结合到细胞表面受体 PD-1 上，这样的结合会降低免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞因此得以生存。 而PD-1/PD-L1单抗，就是用来解除这种结合，让免疫系统攻击肿瘤。此外，PD－L1还有跟它非常像的PD－L2。PD-L2也是属于PD-1的配体，但是PD-L2在肿瘤细胞里面表达太少了。 人们发现运用药物或单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1的结合已成为一种新的肿瘤免疫治疗手段，在恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、胃癌等多种类型肿瘤患者的治疗过程中均表现出显著疗效。 FDA已经批准PD-L1抗体atezolizumab、avelumab、duravulumab上市。 PD-1/PD-L1单抗疗效预测生物标志物鉴于针对PD-1/PD-L1通路的免疫治疗在不同类型肿瘤以及不同个体间的疗效存在差异，寻找能够预测肿瘤免疫疗法疗效的生物标志物成为研究热点。 根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。 不久前BMS公布肿瘤突变负荷（TMB）在Opdivo 治疗肺癌中，高TMB患者有较好的疗效。 另外有研究指出，在接受免疫治疗之前肿瘤微环境中T淋巴细胞浸润以及T细胞受体库克隆等因素也可能与抗PD-1/PD-L1临床疗效间存在一定联系。 PD-1/PD-L1单抗不良反应抗PD-1/PD-L1治疗对不同类型肿瘤的适用范围广，在抗癌治疗中产生的不良反应能被绝大多数患者耐受，具有较好的应用前景。 PD-1/PD-L1的结合被阻止之后，被抑制的Ｔ细胞功能的恢复，这就是是导致产生免疫相关不良反应的主要原因。 临床常见的不良反应主要包括腹泻、皮肤毒性、内分泌疾病以及自身免疫性肝炎、肺炎、大肠炎等，而且大多数症状在经过糖皮质激素或免疫抑制剂等药物处理后能够得到有效缓解。 |
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