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人体临床试验作为药品上市前确证其安全性与有效性的关键证据，其试验设计与实施的规范和科学、数据和结果的真实和可靠，显得尤为重要。 自2016年1月1日至今，FDA先后发布了8封关于GCP的警告信。其中4封是针对机构审查委员会(Institutional Review Boards，IRB,在除美国外的国家称IEC，即独立伦理委员会)的，2封是针对临床试验研究者(Clinical Investigator，CI)的，2封是针对申办者(Sponsor)的，涉及临床试验直接相关的三方。现将涉及问题加以归纳整理，力求呈现出FDA在GCP检查中关注的重点。 n 机构审查委员会 单从数量上，便可看出伦理审查是GCP中相当重要的一部分，且从警告信繁复且措辞严谨的表达中也可见FDA对IRB的重视，要求之严格。 IRB是审查、批准、监督涉及人类的生物医学和行为科学研究的组织。IRB的目标是确保受试者的安全、权利与福利在研究中受到保护。 根据FDA对IRB的GCP警告信，对IRB检查发现的主要问题如下： 1.没能准备并对IRB活动证明文件，包括IRB会议记录与IRB成员名单，进行良好的维护 IRB需要准备并维持充足的IRB活动证明文件，包括IRB会议记录；IRB采取的行动；对这些行动的投票表决，具体到支持、反对与弃权的成员人数；寻求研究改变或反对研究的依据；争议问题的讨论和解决办法的书面总结等。若未能按要求准备并且充分维护上述证明文件，将引发FDA对IRB审查程序适用性的怀疑。此外，不恰当的文档还会引发FDA对IRB会议期间，参会成员能否达到法定人数的疑虑。这是目前IRB普遍面临的问题。 2. 没能准备和保存实现IRB职能与运营所必须遵循的文件程序 作为伦理委员会，为了保证各项工作的规范和有效开展，必须建立并实施一整套完整的标准操作规程。GCP中对SOP涉及内容有详述。用以管理IRB职能和运行的SOP是IRB行使职权的基础，未能制订、保存与实施将直接引发FDA对IRB审查程序是否能保障受试者的权益的质疑。 3. IRB没能以书面形式通知临床试验机构其研究试验计划是否被批准，以及所需做的修订 IRB的决定必须以书面的形式告知临床试验机构。未书面告知或未保存书面告知的记录，伦理委员会是否进行了审核或审核的是否适当和充分就无从知晓。 4.没能在大多数IRB成员出席的情况下对拟开展的研究进行审议且其中至少一位成员的主要关注点为非科学领域等 GCP对伦理委员会的人数、性别和从事领域等均有明确的规定。人数不足，或者必须参加的委员没参加，例如本例中“至少一位成员的主要关注点为非科学领域”所对某项临床试验所做的伦理审查应当视为无效的。 n 临床试验研究者 临床试验研究者作为临床试验的执行者，需要严格执行GCP，严格执行研究方案计划。今年这2封GCP警告信，对研究者检查发现的主要问题如下： 1.未能确保研究按照研究计划执行 此类问题大都是研究过程中，违反或不符合研究计划的种种细节，如入组的某位受试者未满足入组要求，或受试者未按要求接受某种检查。一切疏漏或蒙混过关的企图都难逃FDA检查官的火眼金睛。 作为临床试验研究者，要求确保临床研究在执行过程中与研究计划保持一致。未能按照实施方案要求执行研究，将损害受试者的安全与福利，也会影响研究所收集数据的有效性与完整性。 2. 没能对记录的观察结果和与研究有关的其它数据进行适当和准确的保存 没能对记录的数据进行适当和准确的保存。包括试验中所有的观察结果、与研究有关的其它数据、试验组和对照组的每个病例数据 作为临床试验研究者，需要对所有试验中观察到的结果和与研究有关的其它数据进行详尽的记录，包括试验组和对照组的每个病例的数据，并对所有的数据进行妥善保存和维护，保障数据的可溯源性。所涉及的病例与文件种类众多，但不容任何缺失，否则将引发FDA对研究者所采集数据的真实可靠性的怀疑。 3. 没能对药物分发记录给予充分的保存 临床试验药物的管理是GCP的重要内容，关系到临床试验方案的严格实施，也关系到对受试者的保护。而且试验药物决不允许提供给除受试者之外的人员。临床试验药物的管理既包括对使用、分发、回收、销毁等过程的严格控制，也包括对使用、分发、回收、销毁的过程的及时、准确、可追溯的记录。如果记录不充分或不完整，很难证明试验药物管理的规范性和有效性。 n 申办者 今年这2封GCP警告信，对申办者检查发现的主要问题如下： 1. 违反了临床试验暂停机制，在FDA发布推迟拟议的研究计划指令后，申办者依旧允许临床试验研究者给予受试者试验药物 当临床试验的申办者收到FDA发出的暂停临床试验研究的通知后，除非收到FDA的允许恢复研究的提前通知，否则不得自行重新启动临床试验。 2．没能确保对临床试验进行适当的监查. 对临床试验进行全过程监查是保证临床试验过程规范和数据质量的重要举措，是申办者的职责。没开展监查或开展不适当，必然引起监管部门对临床试验质量的担忧。 3. 标签违规行为 FDA在对医疗器械产品的说明书进行详尽的分析后，认定该产品超出了联邦法规所规定的上市前申请的豁免范围，不能享有上市前通知豁免权。该公司未经FDA审批和申报就将产品上市，该行为涉嫌标签造假。 结语 虽然数量有限，但FDA对GCP关注的重点内容，从这8封警告信中可见一斑。GCP的严格施行旨在以维护受试者的安全、权利和福利为基础，以保障试验设计科学严谨、试验数据和结果的真实可靠为目的，对确证药品上市前的安全性和有效性意义重大。正如每封警告信总结部分指出的，警告信的目的并不是详尽列出研究中的各项缺陷，而是督促医药企业与组织切实承担遵守法律和FDA相关法规所有要求的责任。 （来源：http://www./ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2016，编译：沈阳药科大学亦弘商学院，审校：钱雪） |
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