水杨酸类制剂在炎症性肠病中的应用

南京医科大学附属苏州医院消化内科  郑家驹

    氨基水杨酸盐(aminosalicylates)用于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的治疗已有50余年的历史，可追溯到20世纪40年代。当时，Nana Svartz在欧洲著名的Karolinska研究所将一抗生素(磺胺吡啶)与水杨酸(5-氨基水杨酸，5-aminosalicylic acid，5-ASA)结合成水杨酸偶氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP)后，成功送达关节周围滑液中，并注意到在其治疗类风湿关节炎、发挥抗菌(当时认为系链球菌感染而致关节炎)与抗炎作用的同时，合并的结肠炎也得到改善，从而被用于IBD的治疗，这是溃疡性结肠炎治疗进展的重大里程碑。

    迄今，氨基水杨酸盐已有多种配方组成的制剂(片剂、颗粒剂、混悬剂、液体或泡沫性灌肠剂及栓剂等)，可将药物输送到肠腔，成为治疗轻-中度IBD，尤其是溃疡性结肠炎诱导与维持缓解治疗的一线药物。SASP也仍是治疗IBD的常用药物。

    一、水杨酸类制剂的临床药理学简述

    1、SASP的作用机制　SASP口服后在上消化道一般仍保持完整，抵达结肠后,连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮键还原酶(azoreductase)作用下分裂。释放出的磺胺吡啶大多数在结肠被吸收,进入肝内被乙酰化(吸收快慢受遗传因素决定，缓慢者更易发生副反应)后，以游离磺胺、乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿排出。释出的5-ASA大部分(约80%)仍留在结肠，发挥黏膜抗炎作用。

    2、替代性氨基水杨酸盐的开发及临床应用　1977年，Hanauer等在英国牛津大学进行了现代水杨酸疗法的开创性实验。他们明确了5-ASA与SASP疗效相当，明显优于磺胺吡啶，而无磺胺所致的副反应，从而开发了5-ASA新制剂。以后多种5-ASA输送系统，包括直肠内局部应用、改良偶氮键载体化合物(前药)以及美沙拉嗪(mesalazine；美国称美沙拉命，mesalamine)的缓慢或延迟释放型制剂一一研发成功，避免了5-ASA在近段胃肠道吸收，达到了肠内靶向输送的目的。

    ① 口服5-ASA输送系统　一种为5-ASA与另一代替磺胺吡啶的载体，通过偶氮键相连，制成双水杨酸盐(disalicylate)化合物，如奥沙拉嗪(国内称奥柳氮或称“畅美”)。这种前药的优点是采用了无磺胺吡啶毒性的载体，其活性取决于肠内细菌偶氮键还原酶活性。

    临床研究证明，该药仅有2%被小肠吸收，98%由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5-ASA。因此，其用药剂量为SASP的一半。用药后40%～80%的患者有效，并一般在2～4周内发挥疗效。不能耐受SASP者中的80%患者，一般可耐受奥柳氮或美沙拉嗪。但奥柳氮治疗活动性溃疡性结肠炎的疗效尚未最后肯定，因为可能发生与剂量相关的腹泻反应。但过去认为仅对SASP中磺胺所发生的一些变态反应，也有报道可见于口服新的氨基水杨酸盐制剂。

    巴柳氮(国外商品名colazide，国内贝乐司为巴柳氮钠片，噻莱得为巴柳氮钠颗粒等)也是偶氮键性前药，系利用另一种无活性的氨基苯丙氨酸(4-aminobenzoyl-alanine，4-ABA)作为载体；它在结肠内吸收不明显，保证了5-ASA在结肠内的可利用性。巴柳氮的耐受性可能较好，尤其对左半结肠炎、夜间腹泻明显者更有一定优越性。

    有研究表明，在巴柳氮(6.75 g/d)用药后4，8及12周的症状缓解率，分别为70%，78%和88%，完全缓解率(临床无症状，或仅有轻度症状；乙状结肠镜检查分级为0/1，即正常所见至血管模糊；可在4d内不使用类固醇制剂灌肠者)分别为38%，54%和62%，均优于服用2.4 g/d美沙拉嗪(分别为51%，45%，57%及13%，22%，37%)的患者，而且起效更快(10d对25d)。副反应发生率也更少(48%对71%)。

    奥柳氮与巴柳氮在小肠均无明显吸收，但奥柳氮具有独特的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)的作用，使肠内液体负荷增加，而可能有软化粪便甚至腹泻的作用。因此，开始时宜从小剂量开始，一般以2g/d 为限。维持剂量为1g/d。国产奥沙拉嗪钠胶囊治疗活动性溃疡性结肠炎后总有效率为86.0%，肠镜总缓解率79.4%，均优于SASP组的76.7%与42.4%。

    另一种为通过包膜使5-ASA得到“保护”，以延缓或控制其在肠内释放；美沙拉嗪制剂，如颇得斯安片、胶囊及颗粒冲剂，系将美沙拉嗪掺入到乙基纤维素微颗粒中制成，仅含有5-ASA，而不含有另一载体。乙基纤维素作为一种半透膜，以pH依赖性方式水解时，逐步释放5-ASA。目前颇得斯安的配方设计为50% 5-ASA释放入小肠，其余部分在结肠。对回肠造口术(ileostomies)患者应用的研究证明，从回肠贮袋中回收的颇得斯安中的5-ASA约有50%仍保持颗粒状。在肠传递时间加快或在回直肠吻合术后，均可影响5-ASA在直肠的利用率。

    由于“控制性”释放，保证了5-ASA在结肠内的均匀分配。因此，临床研究证明颇得斯安对广泛性结肠炎或左半结肠炎的疗效相似。2004年，美国荟萃分析研究表明颇得斯安(4g/d)对降低克罗恩病活动性指数(CDAI)明显优于安慰剂。其他5-ASA制剂对克罗恩病的疗效报道不一，但总体上可使45%～55%患者的CDAI降低(<150分)。

    美沙拉嗪维持克罗恩病缓解的作用有较多不同的报道。法国炎症性消化病治疗研究组(GETAD)认为美沙拉嗪必须在缓解后立即给药，才有疗效，迟于3个月后给药则无效。GETAD也认为患者用激素诱导缓解后，再用美沙拉嗪维持缓解无效。

    以丙烯酯为主的树脂，即所谓的eudragit，也可用来延缓5-ASA释放。商品名为亚沙可，是利用eudragit-s(在pH为7.0时溶解)来包裹活性药物，使5-ASA能抵达结肠(研究表明在末段回肠即已开始释放5-ASA，但大部分5-ASA可进入结肠)。由于肠道传递时间及肠内pH的差异性，其全身可利用性个体间并不一致，为15%～30%。

    商品名为claversal，mesasal，及salofalk(莎尔福)者，均为利用eudragit-L包裹的制剂。在肠内pH为5.0～6.0时释放核心药物，比亚沙可略早。更近段的释放，可导致更近段的吸收与尿中排出(口服剂量的22%～50%) 。

    同时利用eudragit-s与-L包裹的美沙拉嗪，即“艾迪莎”的制剂系控制两种多聚体的配比，可准确控制5-ASA的释放部位。我国已有多中心临床试验报告，疗效明显优于SASP，且无严重副反应发生。

    与美沙拉嗪制剂相比，偶氮键前药具有减少5-ASA吸收，增加进入结肠浓度的特点，但其5-ASA并不会在小肠发挥作用。因此，无治疗回肠炎症的作用。结肠内细菌对5-ASA及乙酰5-ASA的代谢作用尚未充分研究过。结肠通过时间在炎症性肠病患者中快慢不一，可能影响不同制剂的局部利用性。目前对各种制剂进行比较的研究甚少，因此不同制剂的临床差异性多属推测而已。为提高服药依从性，采用亲水与亲脂性基质制成的微粒型高浓度剂量的原剂可供活动期或维持期溃疡性结肠炎患者使用，每天只需1次。

    ② 5-ASA局部用制剂　5-ASA是一种两性离子制剂，溶解性很差，在混悬液中相对不稳定。混悬液给以最低度酸化可减少结肠内吸收，达到与口服SASP类似的血清浓度。

    5-ASA在远段结肠的吸收率为20%～40%，按局部炎症轻重及停留时间而定。重复直肠给药，并不增加其血清浓度或尿中排泄量。

    不同制剂形式决定了5-ASA在近段移行的范围。肛栓剂可包裹直肠，泡沫剂及灌肠剂可抵达脾曲以上，取决于用药量及近段炎症程度。有学者报道，颇得斯安口服(4 g/d)与灌肠剂(1 g/d)联合治疗范围广泛的轻、中度溃疡性结肠炎的疗效优于单用口服剂治疗的效果。氨基水杨酸类制剂的配方、作用部位及治疗方案见表1（省略）。

    一般认为5-ASA是SASP的等同治疗剂，但SASP这一母药本身是否具有独特的抗炎作用迄今仍未肯定。在比较性试验中，5-ASA的疗效从未超过SASP；相比之下，SASP反而具有若干(即使差异不一定有统计学意义)优点。

    荟萃分析研究表明，SASP与5-ASA类药用作克罗恩病的维持缓解治疗时，并不优于安慰剂，故不应推荐为维持缓解治疗的药物。此外，与早期学者的研究相反，有人进行SASP与美沙拉嗪及磺胺吡啶作用的比较性研究结果表明，磺胺成分对类风湿关节炎具有与SASP相当的疗效。

    涉及到IBD发病机制的免疫与炎症“瀑布”过程中的主要步骤均可能被氨基水杨酸盐所抑制，而具有一种较广谱的影响，甚至也包括5-ASA的潜在抗结肠肿瘤作用。

    3、SASP的不良反应　SASP所致不良反应，包括剂量相关性及非剂量相关性两类，多发生在口服剂量大于4 g/d时。当剂量减少到2～3 g/d时，不良反应多可得到改善。绝大多数不良反应与磺胺吡啶成分的乙酰体表型有关。肝毒性及神经毒的反应并不多见。骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血等，均与磺胺吡啶成分有关。此外，使精子计数、动力及形态异常而致可逆性男性不育症的不良作用，也可能与磺胺吡啶成分及膳食中叶酸吸收受抑制有关。

    美沙拉嗪也可能产生上述某些不耐受性或变态反应性不良反应，如胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均为水杨酸成分所致的罕见并发症。采用不含磺胺的水杨酸制剂可避免许多SASP所致的药物不耐受性反应。事实上，这类药物的优点也主要在于其比SASP有更大的耐受性，而并非是有更大的疗效。因美沙拉嗪所致的不良反应发生率少于SASP的一半。但约有20%的患者在使用上述两类药后均可发生类似的副反应。以前认为系由磺胺所致的变态反应，包括严重的结肠炎，也可能由美沙拉嗪引起。因服用SASP导致结肠炎加重，或发生胰腺炎、肝炎与肺炎的患者则不宜再予应用美沙拉嗪。

    不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生两种应用SASP时不常见的并发症：(1)肾毒性反应。可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5-ASA后，肾毒性可能发生在相当于人体应用4.0 g以上剂量的情况下。人类应用4.0～4.8 g/d控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见发生肾毒性反应；偶氮键类制剂则似乎不致发生肾毒性，因为5-ASA吸收率较低。(2)小肠分泌增加，仅见于应用奥柳氮后。主要系小肠重碳酸盐分泌增加所致。一般情况下,正常结肠能适应回肠液体负荷的增加，但在广泛或活动性结肠炎患者则可能发生腹泻或溏便。据报道，15%以上患者使用奥柳氮后发生腹泻，但仅约6%患者在应用奥柳氮维持疗法中因腹泻而停药。采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不适宜应用该药，因为促分泌副反应可能限制了患者最后需应用3.0 g/d的剂量，SASP的剂量相关性及非剂量相关性的不良反应见表2（省略）。

    4、妊娠与哺乳期SASP的应用　已有大量资料认为，新生儿血清SASP浓度可达母体的50%～100%；母血与脐带血中磺胺吡啶的浓度相同；但5-ASA浓度则极低(可忽略不计)。虽然其他含磺胺抗生素有引起核黄疸的可能，但应用SASP患者中并无导致胎儿危害的证据。妊娠期氨基水杨酸盐应用经验相对较少，但由于用药后血液浓度较低以及应用SASP的长期安全性经验，妊娠期发生意外作用的情况一般不常见。曾有一发生宫内肾病病例，曾疑及与应用大剂量美沙拉嗪有关，但迄今并不能认为5-ASA应用对(不管血液浓度如何)胎儿肾脏构成危险。

    服用SASP后，母乳中浓度从极微到母血的30%不等；母血中磺胺吡啶浓度可升达口服的50%，但5-ASA浓度极低可忽略不计。因此，妊娠与哺乳期时仍可应用推荐剂量的SASP及其他氨基水杨酸盐制剂。

    二、国外IBD治疗指南及临床应用循证医学依据

    2004年及2006年，CarterMJ、Lobo AJ及Travis SP分别代表英国胃肠病学会IBD组及欧洲克罗恩病与肠炎组织(ECCO)发表了指南及共识意见，摘录如下，以供参考。

    1、维持IBD缓解　(1) 5-ASA的主要作用是维持溃疡性结肠炎缓解。(2)各种5-ASA衍生物的疗效均与SASP相仿，但荟萃分析认为SASP用于维持缓解的优越性更大一些(OR 1.29，CI：1.08～1.57)。(3)选用美沙拉嗪制剂尚有不同看法，受患者耐受性(约80%不能耐受SASP患者均可耐受美沙拉嗪)、用药方法(每日2次给药依从性更佳)及价格等因素的影响。(4)患者依从性比药物输送系统对疗效的影响更大。(5)如果认为所用药物的控释系统对疗效发挥具有重要影响，则选用的药物应与病变部位相匹配，如偶氮键药，可适用于治疗远段结肠病变。(6)采用5-ASA进行维持治疗，可使多达75%患者罹患结直肠癌危险性降低(OR=0125，CI=0.13～0.48)。(7)因此，广泛性溃疡性结肠炎患者宜进行长期治疗。(8)5-ASA对克罗恩病维持治疗疗效较差。(9)使用2 g/d剂量的美沙拉嗪可降低手术后的复发(NNT=8)，尤其是小肠切除术后患者(随访18个月时，复发率减少40%)。(10)以激素诱导缓解的患者，5-ASA对维持缓解无效，除非具有高复发危险者，可试用4 g/d剂量。

    2、活动性IBD病变SASP的应用　(1)轻度溃疡性结肠炎或克罗恩病，大剂量(4 g/d)5-ASA诱导缓解比安慰剂更有效。(2)采用≥3 g/d的剂量，可使溃疡性结肠炎临床改善(但不一定达到缓解)；临床改善率比缓解率可高一倍。(3)荟萃分析指出，5-ASA对诱导溃疡性结肠炎无效(ITT设计)。(4)荟萃分析指出，虽然5-ASA(颇得斯安，4 g/d)使克罗恩病活动性回结肠炎的患者活动指数(CDAI)下降63分，优于安慰剂组下降45分，但是否更有益于患者，不能肯定。

    3、SASP的不良反应　(1) SASP的不良反应发生率为10%～45%，取决于所用剂量的大小。(2)最常见的有头痛、恶心、呕吐、消化不良、厌食、上腹痛与腹泻等，均与剂量大小相关。(3)严重性特异体质性反应(idiosyncratic reactions)，包括斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome，多形糜烂性红斑的一个类型)、胰腺炎、粒细胞缺乏症或肺泡炎等罕见。(4)美沙拉嗪不耐受发生率可高达15%，其中腹泻3%，头痛2%，恶心2%，皮疹1%；但文献系统复习指出，所有新的5-ASA制剂应用安全，其中美沙拉嗪或奥沙拉嗪所致的不良反应发生率与安慰剂相似；迄今，尚未对巴柳氮与安慰剂进行过比较，但不良反应少于SASP。(5)急性不耐受( acute intolerance)发生率约3%，症状包括血性腹泻，类似于结肠炎发作，再次使用时，再次发生症状可提示“急性不耐受”的诊断线索。(6)肾脏损害，包括间质性肾炎与肾病综合征等，均罕见发生，系特异体质性反应；人群调查研究指出肾脏损害的发生主要与严重性有关，而与所用美沙拉嗪的剂量或种类关系较小。(7)有肾病或肾功能损害时，同时应用其他肾毒性药物，或合并其他疾病时，在5-ASA疗法期间均应进行肾功能监测。

    4、SASP治疗溃疡性结肠炎

    ①活动性左侧结肠炎或广泛性结肠炎　(1)美沙拉嗪2～4 g/d或巴柳氮6.75 g/d是轻中度患者有效的一线治疗(A级)。(2)奥沙拉嗪1.5～3.0 g/d用于全结肠炎可能引起腹泻症状(A级)，适用于左半结肠炎或不耐受其他5-ASA制剂的患者。(3)SASP比新研发的5-ASA，可有更高的副反应发生率(A级)；某些患者，如有反应性关节病(reactive athropathy)者，可选择应用SASP。(4)局部治疗剂(激素或美沙拉嗪)可与上述口服制剂联合应用；局部制剂单独使用可能疗效不明显，但对具有直肠症状者可有帮助(B级)。

    ②活动性远段溃疡性结肠炎　(1)轻中度：局部应用美沙拉嗪1.0 g/d，联合口服制剂(美沙拉嗪2～4 g/d，奥沙拉嗪1.5～3.0 g/d，或巴柳氮6.75 g/d)可作为有效的一线治疗(A级)。(2) SASP 2～4 g/d比新研发的5-ASA有更高的副反应发生率(A级)。某些有反应性关节病者，应用SASP可有帮助。(3)单独口服或局部应用治疗剂均有效，但不如两者联合应用(B级)。

    ③缓解期溃疡性结肠炎　(1)口服美沙拉嗪1～2 g/d或巴柳氮2～5 g/d应考虑为一线疗法(A级)。(2) SASP2～4 g/d比新研发的5-ASA有更高的副反应发生率(A级) 。(3)奥沙拉嗪1.5～3.0 g/d治疗全结肠炎时，腹泻发生率较高(A级)，但较适用于左侧结肠炎或不耐受其他5-ASA制剂的患者。(4)局部美沙拉嗪制剂1 g/d，单独或与口服制剂合用，适用于远段病变者(A级)。(5)各种美沙拉嗪制剂均可能有肾毒性，每年查一次肌酐是敏感指标，目前并无证据证明有必要进行监测，或监测有效；如肾功能恶化，则氨基水杨酸盐应停用(C级)。(6)大多数患者要终身治疗，虽然某些患者复发不频繁(尤其是病变较局限者)，或保持缓解，而不需维持治疗(C级)。(7)氨基水杨酸盐疗法的优缺点应与患者沟通，尤其是已保持缓解相当长时间(>2年)者(B级)。

    转载自【中国实用内科杂志】2007年9月 第27卷 第18期