糖代谢异常与心血管疾病L.CN.MKT.GM.08.2015.3827目录从未知到已知：糖代谢异常与心血管疾病之探索历程A从分歧到共识：糖代
谢异常与心血管疾病之血糖管理B从困惑到明晰：糖代谢异常与心血管疾病之CV获益CThefirstindicationthat
Hyperglycemiamayrepresentacardiovascularriskfactordatesb
ackto1965whentheBedfordStudyandtheTecumsehStudywerep
ublished.首次提出:血糖可能是心血管疾病的危险因素BianchiCetal.DiabetesCare.2008
;31Suppl2:S208-14.1965年：血糖与心血管疾病相关性的萌芽——Bedford、Tecumseh研究1985年
：Framingham心脏研究发现糖尿病患者心血管疾病发病率高Framingham研究，随访18年，纳入45-74岁的患者，探究在
血清胆固醇和糖尿病的影响下高、低风险人群的冠心病风险经年龄校正后的年增长率/10,000风险比：2.45.1P<0.05P<0.
01KannelWB.AmHeartJ.1985;110(5):1100-7.1996年：Framingham心脏研究证
实，糖尿病为CVD的危险因素6050403020女性男性心血管疾病患者(%)100收缩压(mmHg)12016016016
0160160160胆固醇(mg/dL)220229259259259259259HDL-C(mg/dL)5050503535
3535糖尿病----+++吸烟-----++左室肥厚----+++KannelWB.
JAMA.1996;275(20):1571-6.1998年：East-West研究证实，DM危险性等同于CVD糖尿病\无心肌梗
死病史糖尿病\有心肌梗死病史非糖尿病\无心肌梗死病史非糖尿病\有心肌梗死病史P<0.001P<0.001DM&MI随访7年心血管发
病率(%)≈MIDMn=6913041698903.00.57.83.2心血管事件/百人年：HaffnerSMetal.N
EnglJMed.1998;339:229-234.美国心脏学会（AHA）《糖尿病与心血管疾病指南》提出“糖尿病是心血管疾
病”美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III(NCEP-ATPIII)糖尿病是冠心病的等危症GrundySMetal.C
irculation.1999;100(10):1134-46.Circulation.2002;106(25):3143-4
21.GAMI研究：冠心病患者高血糖流行病学研究高血糖67%高血糖66%高血糖65%DM25%IGT40%IGT34%DM25%D
M33%IGT41%NGT35%NGT34%NGT33%出院n=1683个月n=1451年后n=124NorhammarA,e
tal.Lancet.2002Jun22;359(9324):2140-4BartnikM,etal.JInt
ernMed.2004Oct;256(4):288-972002年：GAMI研究表明，急性心梗患者近2/3伴发高血糖2004
年：EHS敲响关注冠心病患者血糖的警钟欧洲心脏调查(EHS)结论：冠心病患者中血糖调节异常多见。OGTT检查更易明确患者糖代谢状况
，应将其作为常规检查。在此阶段进行干预，能够显著改善冠心病患者的预后。明确患者的血糖代谢情况直接影响他们的治疗。BartnikM
etal.EurHeartJ.2004;25(21):1880-90.我国78%冠心病患者合并高血糖，且以餐后血糖升高
为主HuDYetal.EurHeartJ.2006;27(21):2573-9.2005年：中国心脏调查回答中国冠
心病患者糖代谢状况的疑问Rancho-Bernardo研究3Whitehall,Paris和Helsinki研究4檀香山心
脏研究1DECODA研究82004年1998年1987年1996年1999年DECODE研究5Funagata研究6太平洋和印度洋
研究7糖尿病干预(DIS)研究2PPG升高与T2DM心血管事件风险增加显著相关均证实餐后血糖与心血管死亡关系密切1.Donahue
,etal.,Diabetes,1987;36:6892.HanefeldMetal.Diabetolog
ia1996;39:1577.3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21
:1236.4.BalkauBetal.DiabetesCare1998;21:360.5.DECODEStu
dyGroup.Lancet1999;354:617.6.TominagaMetal.DiabetesCare
1999;22:920.7.ShawJEetal.Diabetologia1999;42:1050.8.Nakag
amiT,etal.Diabetologia.2004;47：385-94.多项研究证实：餐后血糖是心血管疾病的独立风险
因素目录从未知到已知：糖代谢异常与心血管疾病之探索历程A从分歧到共识：糖代谢异常与心血管疾病之血糖管理B从困惑到明晰：糖代谢异常与
心血管疾病之CV获益C2015年ADA和AHA等多个组织发表联合声明，指出糖尿病是心血管疾病的主要风险因素之一AHA联合ADA就糖
尿病患者心血管疾病一级预防发布科学声明ESC联合EASD发布糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南基于最新的证据，AHA联合ADA更新
成人T2DM患者心血管疾病预防科学声明2009201020111999年2007年2013年Circulation.1999S
ep7;100(10):1132-3.BuseJBetal.Circulation.2007Jan2;115(1)
:114-26.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovascu
lardiseasesdevelopedincollaborationwiththeEASD.FoxCSeta
l.DiabetesCare.2015Aug5.pii:dci150012.随着国外糖尿病与CVD相关性的循证证据的
不断丰富，国外发布了多个与之相关的声明与指南2006年：我国颁布第一个有关糖代谢异常与心血管疾病诊治的中国专家共识冠心病患者合并
高血糖诊治中国专家共识全球首个心血管疾病患者的高血糖诊治指导依据依据CHS结果，提出冠心病合并高血糖患者血糖检查“三个常规”提
出冠心病患者高血糖的处理原则2006冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识针对我国患者特点，中国也先后发布了多项有关心血管疾病与糖
尿病的诊疗共识和指南2011年发布的中国心血管病预防指南就已明确指出糖尿病是心血管病的危险因素2012年7月发布了心血管内科糖代谢
异常早期筛查及管理专家共识2012年8月发布了糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识2014年发布了心血管疾病合并糖尿病
口服降糖药物应用专家共识2015年发布了糖代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊断和治疗指南1.中华医学会心血管病学分会.中华
心血管病杂志.2011;39(1):3-222.心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家组.中华内科杂志.2012;
51(7):574-5783.心脑血管病防治.2012;12(4):261-2664.高颖等.中华内科杂志.
2014;53(10):833-8385.中华心血管病杂志.2015.43(6):488-506国内外共识与指
南推荐的血糖管理目标值不尽一致糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识2ESC&EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南
4心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识3心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识5AHA/ADA科学声明：成人2型糖尿病
患者心血管疾病的预防6糖代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊断和治疗指南7中国心血管病预防指南1201120122012201
3201420152015控制目标HbA1≤7.0%FPG＜7.2mmol/LPPG＜9-10mmol/LHbA1c≤7.0%
FPG＜7.2mmol/LPPG＜10.0mmol/LHbA1c＜6.5%HbA1c＜7.0%HbA1c≤6.5%HbA1c＜7.
0%FPG3.9-7.2mmol/L非空腹血糖≤10.0mmol/LHbA1c＜7.0%FPG＜7.0mmol/L2hPG＜10
.0mmol/LFPG：空腹血糖；PPG：餐后血糖2hPG：餐后2小时血糖；T2DM：2型糖尿病1.中华医学会心血管病学分会.中
华心血管病杂志.2011;39(1):3-22.2.心脑血管病防治.2012;12(4):261-266.3.
心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家组.中华内科杂志.2012;51(7):574-578.4.ESCGuideline
sondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseasesdevelope
dincollaborationwiththeEASD.5.高颖等.中华内科杂志.2014;53(10):833
-838.6.FoxCSetal.DiabetesCare.2015Aug5.pii:dci150012.7
.中华心血管病杂志.2015.43(6):488-506.……血糖干预过晚未获得预期收益？血糖波动是否会影响心血管结局？低
血糖同样导致心血管事件增加？HbA1c是血糖控制的唯一目标？不同降糖药物的心血管安全性一样么？???2008年一系列研究显
示强化降糖并未获益，甚至可能有害，引发思考…FPG升高增加心血管事件发生风险2Meta分析发现：HbA1c每升高1%，CV风险增加
18%1FPGHbA1c血糖管理五维度中的每个维度均与CVD发病率及死亡率相关低血糖与79%的急性CV事件相关5低血糖PPGPPG
是CVD的独立危险因素2,3平均血糖波动幅度(MAGE)可以预测冠状动脉疾病4血波动糖1.SelvinE,etal.Ann
InternMed.2004;141(6):421-31.2.MarioCoutinho,etal.Diabet
esCare1999;22:233-240.3.Cavalotetal.JClinEndocrinolMeta
b2006;91:813–9.4.Suetal.CardiovascularDiabetology2011,10
:195.Johnstonetal.DiabetesCare2011;34:1164–70血糖五个维度与心血管疾病风险
密切相关，应对血糖五维模型进行综合管理均推荐将OGTT作为CVD患者糖代谢异常的主要筛查手段均强调加强血糖管理对于心血管疾病一级、
二级、三级预防的重要性，特别强调餐后血糖管理的重要性均强调个体化的血糖管理，避免低血糖在选择药物时，均应考虑到药物的心血管安全性与
获益从分歧到共识：虽然指南对血糖控制目标值不尽一致，但是…目录从未知到已知：糖代谢异常与心血管疾病之探索历程A从分歧到共识：糖代谢
异常与心血管疾病之血糖管理B从困惑到明晰：糖代谢异常与心血管疾病之CV获益C研究随访时间(年)患者类型药物干预研究终点RRRUGD
P12.5糖尿病胰岛素心血管死亡9%DCCT6.51型糖尿病胰岛素心血管事件42%UKPDS10糖尿病磺脲类/胰岛素心肌梗塞16%
UKPDS10.7糖尿病二甲双胍心肌梗塞39%Kumamoto8糖尿病胰岛素心血管事件44%VACSDM2.3糖尿病磺脲类/胰岛素
心血管事件40%DIGAMI1糖尿病合并急性心肌梗塞胰岛素死亡29%PROactive4糖尿病合并心血管疾病吡格列酮复合终点10%
RRR：相对风险比2008年之前，以心血管事件为主要终点的降糖研究：RRR不同程度的下降心血管死亡的相对风险强化治疗组：0.88(
95%CI0.74-1.04)P=0.282008年ADVANCE研究2主要大血管事件的相对风险强化治疗组：0.94(95%CI
0.84-1.06)P=0.322008年ACCORD研究12009年VADT研究3首次发生的非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心
血管原因的死亡的发生率首次发生主要心血管事件的相对风险强化治疗组：0.88(95%CI0.74-1.05)P=0.14强化治疗组
：2.11%常规治疗组：2.29%P=0.161.ActiontoControlCardiovascularRiskin
DiabetesStudyGroup.NEnglJMed.?2008?Jun12;358(24):2545-59.
2.ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358(24):2560-72
.3.DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.从希望
到失望：降糖治疗面临“心”挑战——ACCORD/ADVANCE/VADT研究：强化降糖并无心血管获益“文迪雅事件”引起对降糖药物心
血管安全性的重视2007年5月21日，权威杂志《新英格兰医学杂志》刊登了Nissen等人关于文迪雅(马来酸罗格列酮)的荟萃分析文章
。该文章提示，相对服用安慰剂或其他降糖药物，服用文迪雅患者发生心肌梗死的风险及心血管性死亡的风险显著增加12007年7月30日，F
DA举行专门会议审议了文迪雅的安全性问题，得出文迪雅可能确实会增加心脏病的患病风险，并要求在文迪雅的药品标签上添加了一条黑体字，警
告该产品或将增加心脏病的风险21.Nissen?SE?et?al.?N?Engl?J?Med.?2007?Jun?14;356(2
4):?2457-71.2.RosenCJ.NEnglJMed.2007Aug30;357(9):844-6.20
08年，美国食品与药物管理局(FDA)修订新型降糖药物的批准程序，提出降糖新药与心血管疾病风险评估的指导原则，旨在进一步加强对降糖
药物心血管安全性的监测，提出降糖新药需要进行上市后监测，以证明其心血管估计风险比的双侧95%可信区间(CI)上限<1.3建议赞助商
建立一个独立心血管终点委员会对2、3阶段试验期间的心血管事件进行前瞻性评估USDepartmentofHealthand
HumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEva
luationandResearch(CDER).Guidanceforindustry:diabetesmelli
tus—evaluatingcardiovascularriskinnewantidiabetictherapies
totreattype2diabetes.基于TZDs对心血管结局的不良影响，2008年始，FDA要求加强对降糖药物CV安
全性的监测回顾其他非胰岛素类降糖药物的CV安全性试验药物研究样本量(例)CV终点心衰风险二甲双胍1UKPDS1704显著降低超重或
肥胖人群心梗风险研究未提及阿卡波糖2MeRIA72180显著降低心梗风险和心血管复合终点对心衰风险有所改善罗格列酮3DREAM52
69不降低心血管事件风险增加心衰风险格列齐特4ADVANCE11140未显著降低主要大血管终点对心衰风险无影响那格列奈5NAVIG
ATOR9306未显著降低心血管事件终点对心衰住院风险无影响吡格列酮6PROactive5238无长期心血管获益研究未提及沙格列汀
7SAVOR16492未显著降低心血管复合终点增加心衰住院风险阿格列汀8EXAMINE5380未显著降低心血管复合终点有增加心衰住
院风险的趋势西格列汀9TECOS14671未显著降低主要心血管终点不增加住院心衰风险利西拉来10ELIXA6068未显著降低主要心
血管复合事件风险研究未提及1.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.2.Hanefeld
Metal.EurHeartJ.2004Jan;25(1)10-6.3.DREAMTrialInvestig
ators.Lancet2006;368:1096-1105.4.ADVANCEcollaborativegroup.
NEnglJMed2008;358(24):2560-72.5.NAVIGATORStudyGroup,et
al.NEnglJMed.2010;362(16):1463-76.6.Erdmann,etal.EASD201
2.PresentationNumber：1228.7.SciricaBM,?etal.NEnglJMed.?
2013Oct3;369(14):1317-1326.8.WhiteWB,?etal.NEnglJMed.?
2013Oct3;369(14):1327-1335.?9.GreenJB,etal.NEnglJMed.
2015Jun8.10.Bentley-LewisR,etal.AmHeartJ.2015May;169(
5):631-638.e7.与常规治疗组相比，二甲双胍组的全因死亡率降低了36%，P=0.011；二甲双胍组降低心肌梗死风险达3
9%，P=0.01,；二甲双胍组降低大血管疾病(心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中和外周血管疾病)的风险达30%，P=0.02大血管疾病
风险心肌梗死风险全因死亡率-39%-30%-36%与常规治疗组相比，P=0.02与常规治疗组相比，P=0.01与常规治疗组相比，P
=0.011Lancet.?1998Sep12;352(9131):854-65.UKPDS亚组分析：二甲双胍可降低T2DM患
者的心血管事件风险二甲双胍对心血管安全性的影响尚待进一步证实——非糖尿病高血糖状态降糖研究英国主要心血管预防研究(GLINT)20
15第1季度启动，预计2022年发布结果旨在评估二甲双胍对血糖升高但未达到糖尿病水平，且心血管疾病风险较高的成人的主要大血管事件
的影响可行性研究阶段纳入500例受试者,主要试验纳入12,898例受试者≥40岁男性及女性HbA1c≥5.5%但<6.5%1
0年心血管风险≥20%研究设计研究方法受试者随机接受缓释型二甲双胍(格华止)500mgtid或安慰剂采用逐渐加量的方案，随机
化后三个月达到500mgtid多中心、随机、双盲、平行组、实用性、一级预防性试验主要终点为首次发生以下事件的时间：心血管死亡非
致死性心肌梗死或非致死性卒中次要终点包括癌症发生率等研究人群研究终点www.GLINT-study.org拜唐苹?显著降低IGT
及T2DM患者的心血管事件风险对心衰发生风险也有改善任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死心肌梗死心衰高血压发病风险(%)P=0.0
059P=0.0226P=0.0326P=0.0061P=0.012P=0.22512型糖尿病患者2IGT患者11.Chiasso
nJLetal.JAMA.2003，290:486-94.2.HanefeldMetal.EurHeart
J.2004Jan;25(1):10-6.RuryHolman教授：牛津大学,UK联合主席：胡大一教授北京大学人民医院
潘长玉教授：中国人民解放军总医院150个心血管研究中心入选7500例糖耐量受损（IGT）伴已诊断CHD，包括近期急性冠脉综合症（A
CS）的患者，随访至少4年进一步评估阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并IGT患者未来心血管事件风险的影响随机、双盲、多中心、前瞻性
心血管干预研究HolmanRR,etal.AmHeartJ.2014Jul;168(1):23-9.e2.ACE研究
：将冠心病合并高血糖管理带入干预研究阶段ACE研究的里程碑意义传统认知，中国没有全球意义的临床研究ACE研究是全球性的具有里程碑意
义的临床实验全球最大规模的将餐后血糖干预作为心血管二级预防措施的研究全球第一个中国引领的，国内外学者共同合作的国际多中心大型临床研
究“如果ACE研究的结果具有临床意义，它将影响全世界范围的心血管疾病和糖尿病前期的治疗”－RuryHolman教授，ACE研究
联合主席，英国总结早期国外已认识到糖尿病是心血管疾病的等危症，且心血管疾病患者中糖代谢异常的比例较高。基于国外研究，我国开展的流行
病学调查也得到了类似结果，且我国患者主要以餐后血糖升高为主从未知到已知随着循证丰富，国内外发表的多个有关糖尿病与CVD诊疗的指南和
共识对血糖控制目标值的推荐不一致，但基于大型临床研究结果，仍考虑对血糖的五维模型进行综合管理以减少心血管疾病风险；并在糖尿病与CV
D筛查、预防、个体化管理等方面达成共识从分歧到共识降糖药物对心血管安全性的影响至关重要。目前为止，非胰岛素类降糖药物中仅二甲双胍和
阿卡波糖具有确切的心血管获益证据，但仍待进一步探索从困惑到明晰谢谢！欧洲的Franmingham研究显示：危险因素的情况能够预测
心血管疾病的发展趋势，如图所示，合并危险因素越多的患者中发生心血管疾病的比例越高，与血压、血脂异常相比，糖尿病对心血管疾病的预测更
为显著，在患心血管疾病比例最高的三组人群中都合并有糖尿病这一危险因素。1998年，《新英格兰医学杂志》发表了芬兰East-West
研究，提示在为期7年的随访时间里，糖尿病患者的预后与有心肌梗死史的患者相当。在为期7年的随访时间里，确诊为糖尿病患者的预后与有心肌
梗死（MI）史的患者相当。无MI史的糖尿病患者未来8～l0年发生MI的危险高达20%，约等同于已患MI患者再发MI的危险。而已患M
I的糖尿病患者未来再发MI的危险超过40%。1999年，美国心脏学会（AHA）《糖尿病与心血管疾病指南》明确提出：“糖尿病是心血
管疾病”的口号。2002年，美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III(NCEP-ATPIII)中将糖尿病列为冠心病的等危症正是
基于这一发现。而2006年中国心脏调查结果也显示在这些住院的CHD患者中糖尿病的患病率达52.9%，糖代谢异常总患病率为76.9
%，且急症入院与择期入院者情况大致相同2006年，《冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识》作为全球首个心血管疾病患者的高血糖诊治
指导依据成功推出。共识在循证医学的指导下，提出了冠心病合并高血糖患者血糖检查方法及处理原则，和冠心病患者高血糖的处理原则。其中对稳
定型冠心病患者和急性冠脉综合征患者分别提出了不同的处理建议。为广大的临床医生提高心血管疾病血糖管理水平作出了贡献。2.Effe
ctsofenoxaparinpreparationsonthrombingenerationandtheirc
orrelationwiththeiranti-FXaactivityUKPDS34研究是采用分层设计的2个随机对照试验
，分别为饮食/二甲双胍研究和磺脲/磺脲加用二甲双胍研究。前3个月每月随访一次，之后每3月随访一次。饮食/二甲双胍研究纳入1704例
超重患者，分为常规饮食治疗组(n=411)，二甲双胍强化治疗组(n=342)和其他药物强化治疗组(n=951)；对比常规饮食治疗
组(n=411)与二甲双胍强化治疗组(n=342)，中位随访时间为10.7年。二次分析则是将二甲双胍强化治疗组与951例采用氯磺丙脲(n=265)，格列苯脲(n=277)或胰岛素(n=409)强化治疗的患者进行对比；磺脲/磺脲加用二甲双胍研究纳入537非超重和超重患者，分为磺脲单药治疗组(n=269)和磺脲加用二甲双胍治疗组(n=268)，中位随访时间为7.1年。。拜唐苹在降低餐后血糖的同时，还可改善患者的心血管事件结局。关于拜唐苹在IGT人群中开展的STOP-NIDDM研究想必大家已经比较熟悉了，该项多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验共纳入1429例IGT患者，14例患者接受拜唐苹治疗。比较其使用拜唐苹干预3年后，对心血管疾病影响。研究结果显示，接受拜唐苹治疗后，IDG患者的高血压、心肌梗死及任一心血管事件的发生风险分别显著降低达34%、91%和49%，P分别为0.0059、0.02226和0.0326。MeRIA7是一项对七个关于拜唐苹的随机、安慰剂对照试验中获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析。这七项试验共纳入2型糖尿病患者2180人，其中最短试验周期为52周。主要观察终点为发生心血管事件的时间，拜唐苹剂量为50-200mgtid。结果表明：与安慰剂组相比，拜唐苹治疗显著减少任意心血管事件发生风险达35%，p=0.0061；减少心肌梗死风险达64%，P=0.012；同时，拜唐苹的心衰发生风险也呈降低趋势，与安慰剂相比，拜唐苹可降低T2DM患者的心衰风险达45%，P=0.2251。由此可见，拜唐苹可显著降低IGT及T2DM患者的心血管事件风险，且对心衰发生风险也有改善作用。 |
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