代谢性骨病的基础和诊治进展
中日友好医院内分泌科
卜石
Contents
代谢性骨病基础1
代谢性骨病的诊断思路2
抗骨质疏松药物作用的新靶点3
1.骨骼的构成（微观）
有机质
?I型胶原（TypeIcollagen）85-90%
?非胶原蛋白（noncollagenousproteins,NCP）
?蛋白多糖（proteoglycans）
矿物质
?羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]
骨骼中的细胞
?骨细胞（osteocyte）
?成骨细胞(osteoblast)
?衬细胞(liningcell)
?破骨细胞(osteoclast)
2.骨转换（boneturnover）
?骨塑建（modeling）:骨成分的更新、骨大
小及形状的改变
?骨重建（remodeling）:新骨取代旧骨
每一时刻都有10%的骨在重建
儿童青少年成长期：骨形成>骨吸收
成年人：骨形成=骨吸收
老年人：骨形成<骨吸收
维护骨健康
重建完成休止期开始
骨吸收
反折期骨形成
成骨细胞
破骨细胞
(~2周)
骨骼的重建过程
骨矿化
骨丢失的原因和机制
12
34
Osteoporosis
12
34
Normal
破骨细胞成骨细胞
正常骨重建异常骨重建
骨形成标志物
?PⅠNP（Ⅰ型前胶原N末端前肽）：反映成骨细胞合成骨胶原的能
力。
?骨源性碱性磷酸酶（BALP）：成骨细胞具活性的标志。水解骨组
织微环境中的无机磷酸盐，降低焦磷酸盐浓度，维持局部碱性环
境，促进骨的矿化。
?骨钙素（OC，BGP）：成熟成骨细胞分泌的一种特异非胶原骨基
质蛋白，是骨基质矿化的必需物质。必需羧基化才有活性。
PⅠNPPⅠCP
骨吸收标志物
?1型胶原C末端交联顶端肽（β-CTX）：1型胶原降
解产物
?抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）：主要由破骨细胞
释放，在骨与OC之间造成一个酸性环境，血TRAP
的水平可直接了解破骨细胞活性和骨吸收代谢的状
态。
?尿羟脯氨酸（HOP）：HOP是人体胶原蛋白的主
要成分，胶原降解时，HOP被释放入血，经肾脏排
泄。
?胶原吡啶诺啉交联(尿)
?胶原脱氧吡啶啉（尿）
类骨质形成后13天开始矿化
正常骨骼矿化需要的条件：
?细胞外液供应足够的钙和无机磷
?成骨细胞和软骨细胞功能正常
?骨基质胶原正常
?矿化部位有合适的pH（约为7.6）
?骨基质中无过多的矿化抑制剂
3.骨矿化
MBD的基本概念
?代谢性骨病是指机体因先天或后天性因素
破坏或干扰了正常骨代谢和生化状态（包
括钙、磷、维生素D代谢和甲状旁腺功能
异常等），导致骨生化代谢障碍而发生的
骨疾患。
Contents
代谢性骨病基础1
代谢性骨病的诊断思路2
抗骨质疏松药物作用的新靶点3
理解代谢性骨病的钥匙
?三种离子：钙、磷、镁
?三个器官：骨、肾、肠
?三（四）大激素：
甲状旁腺激素（PTH）
1，25双羟维生素D
FGF23
降钙素(CT)
诊断步骤
病史现病史、伴随疾病史个人史、月经婚育史、家族史.
体格检查代谢性骨病的重要体征.
化验及
辅助检查
?重要的化验
?X-线片、CT、MRI、骨扫描、
?奥曲肽扫描、PET-CT
病史（1）常见代谢性骨病的症状
1
?牙齿、骨骼发
育
?有无骨痛、骨
畸形和活动受限
?有无身材变短，
自发性骨折或反
复骨折史
2
?有无手足搐搦
?有无先天畸形
?精神、智力
?听力、视力
3
?有无多尿、口
渴、夜尿增多
?尿痛、血尿、
腰痛.
病史（2）
消化系统
内分泌疾病
史
甲亢、肢端肥大症、糖尿病、肾上腺疾病、
性腺疾病.
既往诊断，有无肝、胆、肠重大手术史
腹泻、便秘、恶心、呕吐、食欲不振、偏食
长期服药史
抗惊厥药、抗癫痫药、利尿剂、锂盐、铝盐、
氟制剂及肾上腺皮质激素、甲状腺激素、雌
激素和避孕药物史
病史（3）
个人史
家族史家族一级亲属中及相关成员中的类似疾病史；遗传学家系调查
其它
饮食习惯、烟酒嗜好，日照、生活和工作环境
等；有无氟骨症流行及其他重金属接触史等
病史（4）
?对女性--
月经初潮：年龄，行经期、月经周期和量，绝经
年龄和已绝经时间。
生育情况：有无流产、早产，并记录计划生育情
况，妊娠次数及产次等。（过早绝经者，多产妇、
无产妇及月经稀少者均为OP的高危因素。）
?对幼小儿童--年龄要注明出生月份和出生时体
重（计算骨龄和评价发育）母孕期情况、分娩、
喂养、生长、牙齿生长。
诊断步骤
病史现病史、伴随疾病史个人史、月经婚育史、家族史.
体格检查代谢性骨病的重要体征
化验及
辅助检查
重要的化验
X-线片、CT、MRI、骨扫描、
奥曲肽扫描、PET-CT
体格检查
?身高、体重、头围（<3岁）
?性成熟状态
?骨骼的形状及压痛（肋缘外翻、Harrison沟、膝
内翻、膝外翻、手足镯样改变等）
?胸廓挤压痛、肋-髂距
?皮肤色素、疤痕及毛发，皮肤温度、指甲、牙齿等
?Albright面貌
?ChvostekSign和TrousseauSign
低钙体征
TrousseauSignChvostekSign
束臂试验
佝偻病体征（1）
方颅鸡胸、Harrison沟
佝偻病体征（2）
HormonesandDisordersofMineralMetabolismP1281
假性甲旁减
掌骨、指骨畸形趾骨畸形
皮肤Café-au-lait色素班
?McCune-Albright综合征
?多发性骨纤维发育不良
?非隆起性皮肤褐色素沉着
?性早熟
成骨不全
Ⅰ型胶原结构和功能异常
----儿童脆性骨折的主要原因
“瓷娃娃”
骨痛、骨畸形
牙齿发育不良
蓝色巩膜
Diagram
病史现病史、伴随疾病史个人史、月经婚育史、家族史.
体格检查代谢性骨病的重要体征.
化验及
辅助检查
重要的化验
X-线片、CT、MRI、骨扫描、
奥曲肽扫描、PET-CT
了解骨代谢的重要化验
重要化验
基本指标
?血Ca、P、ALP
?24h尿Ca、P
?PTH
?25-OHVitD
骨转换指标
?β-CTX
?TRACP
?PⅠNP
常规
Text
鉴别诊断
ESR、血气、肿标、PSA、
性激素、自身抗体等
血、尿常规、肝肾功等
（1）钙：钙的存在形式
总钙
血钙
（2%）
离子钙
（50%）
蛋白结合钙
50%
骨钙
（98%）
占成年人体重的2%
约700-1500克
对血钙化验单的解读
?血总钙的40%与血清蛋白结合，其中80%-90%
与白蛋白结合。
?血Alb↑1g/dL，[Ca]↑0.8mg/dl。
校正后的血清钙(mmol/L)=【40-实测血清白蛋白（g／L）】x0.02+
测得血清钙(mmol／L)
?血球蛋白↑1g/dL，[Ca]↑0.16mg/dL
?pH↑0.1,[Ca]↓0.12mg/dL
?血清冻融，[Ca]↓↓
?总钙浓度还受血钾、血钠浓度影响
?测定血离子钙，尤其是重病患者
要记住的几个数字
?血总钙正常值(mmol/L;mg/dl)
成人2.25~2.75mmol/L
?高钙血症
血总钙≥2.75mmol/L
?高血钙危象
血总钙≥3.5-4.0mmol/L
?低钙血症血总钙<2.20mmol/L
可无特异症状、
建议作为常规
化验
尿钙
24小时尿钙易受饮食的影响
正常尿钙：成人<350mg/24小时
（8.75mmol约1克元素钙/日饮食）
小儿<4~6mg/kg/24小时
如血浆蛋白浓度正常：
血钙<1.88mmol/l（7.5mg/dl）时
尿钙排量明显减少或等于零
（2）磷
成人体内约有磷400~800克，
85%存在于骨和牙齿中
血磷
正常成人空腹血磷2.6~4.5mg%
儿童为4~7mg%（肾尚未发育完全）
正常情况下，血磷的稳定主要由尿磷的排泄调节
尿磷
?经肾小球滤过的磷大部分被肾小管
（主要是近端肾小管）再吸收
?正常肾磷阈0.65mmol/l（2mg/dl），
当血磷低于此值时，尿磷应等于或接近零。
24小时尿磷700-1400mg（正常血磷时）
（3）碱性磷酸酶
?正常成年人血清ALP中骨型和肝型约各占总
量一半。
?骨代谢呈高转换状态时---ALP↑（Paget病，
骨质疏松症、原发性甲状旁腺功能亢进、
骨转移）
?低磷酸酶血症：骨骺软骨和骨基质不能完成正
常钙化而成为佝偻病样骨改变。
?监测病情活动和判断疗效最为有效的指标
----Paget病
?骨骼
快速：促进骨钙释放入血
长期：增加骨吸收，钙、磷和骨基质释放入血
间断：促进骨合成的作用。
?肾脏
促进钙重吸收和抑制磷的重吸收
1α羟化酶的活性增加，1,25(OH)2D3合成
（4）PTH
生理作用
（4）PTH水平异常
?PTH升高：原发性甲旁亢、继发性甲旁亢、假
性甲旁减（有甲旁减的症状与体征）
?PTH降低：甲旁减、类风湿性关节炎、暴发型
流脑、高尿钙症。因肿瘤或VD过量等非甲旁亢引
起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于
正常或测不到。
PTH不低可以诊断甲旁减吗？
?男性28岁发作性手
足抽搐2年
血钙1.7mmol/L↓
血磷2.52mmol/L↑
血ALP69u/l
血PTH47pg/ml(7-53
pg/ml)
?头颅CT:双侧基底结钙化
病例2PTH升高就是原发性甲旁亢吗？
?女，58岁
?4年前体检发现骨质疏松，予碳酸钙片1500mg/日
?2周前化验：PTH121pg/ml（16--62）,
?化验：血Ca2.18mmol/L，P1.0mmol/L，ALP正常
25OHD327.1nmom/L，β-CTX1.08ng/ml
?甲状旁腺B超（-），MIBI显像：甲状腺左叶下极功
能增强
维生素D代谢过程
7脱氢胆固醇VitD325(OH)VitD31,25(OH)2VitD3
活性
1α羟化酶25羟化酶
皮肤
（5）25-OHVitD
维生素D不是维生素，而是一种激素的前体物质
1,25(OH)2VitD3是其活性形式
25(OH)VitD水平反映维生素D营养状况
VitD3很快由肝脏转变为25OHD3
1,25(OH)2D3合成受到严格调控
25OHD3与VitD的合成或摄入量呈正相关
PTH121pg/ml，25OHD327.1nmom/L
PTH升高可能继发于维生素D缺乏
常观察的部位：
头颅正侧位
肋骨
胸腰椎侧位
骨盆
双手
其它：骨痛明显、骨折部位、骨显像提示的
病变部位…
骨X-线片
VitD缺乏所致佝偻病
骨盆畸形
甲旁亢
甲旁亢
甲旁减
基底节钙化
放射性核素检查
?全身骨显像
?甲状旁腺MIBI显像
?奥曲肽显像
?PET-CT
Contents
代谢性骨病基础1
代谢性骨病的诊断思路2
抗骨质疏松药物作用的新靶点3
50
PTH间歇给药
Source:Harada,GARodan-Nature,2003
PTH小剂量、间歇性给药
PTH与细胞膜G蛋白偶联
受体结合
激活衬细胞，
抑制成骨细胞凋亡
主要刺激成骨细胞分化，
其次才为破骨细胞
刺激成骨细胞数量增加，
促进成骨细胞活性增强的效应
强于破骨细胞
51
抗骨质疏松药物的新靶点
药物类别促进骨形成抑制骨吸收
BMP/活化素及其拮抗剂
√
√
IGF-1√
促合成激素类药物
√
√
组织蛋白酶K（cathepsinK）抑制
剂
√
RANKL拮抗剂和Wnt激动剂
（denosumab）
√
骨硬化素抑制剂或骨硬化素中和
抗体
√√
HMGCoA抑制剂
√
代谢性骨病亚专科的建设
?内分泌科>>>糖尿病+甲状腺疾病
?代谢性骨病>>骨质疏松症
?我们骨代谢门诊的特色
鉴别诊断
营养指导
药物患教
病情监测
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