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下期随笔预告：恒格列净、瑞格列汀，别再傻傻分不清——DPP-4、SGLT-2比较分析 前几天微信群里看到有人讲他一个30多岁的朋友2010年发现糖尿病，2012年发现糖尿病肾病，后续虽然用胰岛素控制血糖，但是肾功能不全越来越严重，要去北大医院看肾功能不全。震惊之余又觉得是意料之中，美国的糖尿病患者血糖控制达标率50-60%，估计国内仅三分之一左右，发现糖尿病两年就进展到糖尿病肾病也不少见。 我一直认为糖尿病是最可怕的慢性病，危害远大于高血压、高血脂、高尿酸，仅次于癌症，所以全球来看糖尿病也是仅次于肿瘤的第二大市场。得了糖尿病，意味着全身都泡在高糖中，古代常用糖、盐来保存食物，高糖环境连微生物都生存困难，更别提人体细胞了。 国内糖尿病领域，一方面是一些可怕现实，1.5亿糖尿病前期患者，1.1亿糖尿病患者，发现患者5000多万，治疗患者3000万，治疗血糖达标率三分之一左右。 另一方面，今年国内糖尿病药物领域发生了巨大变化，可谓是新型糖尿病药物的元年，其中，3个SGLT-2抑制剂恩格列净、达格列净、卡格列净获CFDA批准上市，5个DPP-4抑制剂西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀进入医保乙类，GLP-1激动剂利拉鲁肽谈判进入医保，报销后已经跟口服降糖药的价格具有可比性了。这些变化势必对传统口服药市场造成较大的冲击，诞生新的重磅降糖药品种，催生投资机会。
2016年全球450亿美元左右的市场中，胰岛素占据大概50%左右，DPP-4占据25%左右，GLP-1占12%左右，SGLT-2占6%左右。篇幅所限，本篇主要讨论GLP-1，下次再详细讨论DPP-4、SGLT-2。
1、什么是GLP-1激动剂
早在60年研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能刺激胰岛素分泌，推测有食物经过胃肠道时能产生促进胰岛素分泌的物质。随着研究深入，发现这是人体内一种肠源性激素，在进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。 后来发现2型糖尿病患者“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。 简而言之，GLP-1激动剂是一类新型的胰岛素促泌剂，随后研究发现GLP-1的降糖效果是血糖依赖型，低血糖时作用明显减弱，因此低血糖的风险也很低，LEDA-3试验持续了52周，未发现严重低血糖事件发生。除了安全降糖外，GLP-1还能延迟胃排空、增加饱胀感，起到减肥的效果，部分GLP-1激动剂还发现具有轻度降压、保护肾脏、减少心血管事件风险、促进胰岛细胞再生的作用。 总结一下GLP-1激动剂的四个主要特点：降糖效果强（仅次于胰岛素）、减肥、低血糖风险极低、可能有心血管获益。 2、GLP-1都有哪些？
刚刚讲了GLP-1的各种好，但是GLP-1还有个问题，就是极易被DPP-4降解，半衰期不到两分钟，自然原生态的GLP-1没法用，开发半衰期更长的GLP-1类似物成为了个大药企的目标。 最先上市的是礼来的艾塞那肽（Byetta），是用蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1大约有53%的同源性，百泌达（Byetta）于2005年美国获批，因为半衰期只有2.4小时、每天需要注射两次，2012年礼来和Amylin开发的一周注射一次的长效艾塞那肽（Bydureon）上市（艾塞那肽后被卖给阿斯利康），逐渐取代短效艾塞那肽的市场。 2010年诺和诺德将脂肪酸侧链修饰过的GLP-1利拉鲁肽上市，利拉鲁肽跟人有97%同源性，大大降低了免疫原性，而且在降糖、减肥效果方面效果显著，上市后立即成了重磅药品，2016年作为降糖药销售29.7亿美元，另外作为减肥药销售2.3亿美元，成为销售量最高的GLP-1。 由于GLP-1注射剂需要注射，使用起来不太方便，长效GLP-1成为发展趋势，除了长效艾塞那肽外，2014年两款一周注射一次的GLP-1激动剂阿必鲁肽、度拉鲁肽相继惊艳上市，但是阿必鲁泰在降糖作用上相对较弱，上市后明显逊于度拉鲁肽，2016年度拉鲁肽销售额9.26亿美元，GLP-1中仅次于利拉鲁肽，2017年上半年实现了147%的增长，销售额达8.53亿美元。
然而好景不长，度拉鲁肽今年迎来了重磅竞争对手索马鲁肽上市，今年10月19日FDA专家咨询委员会以16:0的投票结果推荐批准索马鲁肽的上市申请，将对现有GLP-1市场造成冲击。
3、GLP-1哪家强？国外看索马鲁肽，国内还看利拉鲁肽。
先说我们的观点，就目前的数据来看，索马鲁肽国外一统江湖应该没什么问题，国内暂时还看利拉鲁肽。 3.1 索马鲁肽有望成为终极GLP-1 索马鲁肽的地位主要由一系列的临床试验SUSTAIN 1-7，头对头比较了索马鲁肽和其他降糖药的降糖、减肥效果以及安全性。先是把西格列汀奚落了一番，西格列汀跟索马鲁肽比降糖和减肥实在有些羸弱，然后把一周一次的长效艾塞那肽和度拉鲁肽吊打了一番，无论是降糖和减肥效果都显著优于长效艾塞那肽和度拉鲁肽，接着又去挑战降糖药老大——甘精胰岛素，对的，就是去挑战胰岛素，降糖效果比基础量的甘精胰岛素（10u/天）还强，最后，连自家兄弟也不放过，在减重方面，索马鲁肽也表现出了比减肥药Saxenda（利拉鲁肽）更好的效果（15% vs 10%）。
在基线体重95kg和BMI≥33.5kg/m2的2型糖尿病患者中，索马鲁肽每周1次0.5mg和1.0mg治疗40周后可分别减重4.6kg和6.5kg，度拉鲁肽每周1次0.75mg或1.5mg分别减重2.3kg和3.0kg。索马鲁肽每周1次0.5mg和1.0mg组减重5%以上的患者比例分别为44%和63%，度拉鲁肽每周1次0.75mg或1.5mg组分别为23%和30%。 简言之、索马鲁肽在降糖和减肥方面完胜度拉鲁肽。除此之外，索马鲁肽在心血管获益方面也不含糊，索玛鲁肽能降低26%的心血管事件发生率。
更逆天的是，索马鲁肽还能口服！！从药代来看，每天口服40mg就能起到每周皮下注射1mg索马鲁肽的效果，目前正在临床试验III期，估计1-2年就能上市。 看到这，相信没谁质疑索马鲁肽的地位了，拳打度拉鲁肽、脚踢利拉鲁肽，降糖都能跟胰岛素掰掰手腕，注射时每周一次就行，也能口服，还有心血管获益，堪称完美。最后，安全性方面跟利拉鲁肽、度拉鲁肽也没什么两样了，索马鲁肽简直就是终极GLP-1，相信在国际市场上能一统江湖。 3.2 国内暂时还看利拉鲁肽
但是国内是个封闭的市场，国内上市的GLP-1仅利拉鲁肽、短效艾塞那肽、贝那鲁肽，索马鲁肽和度拉鲁肽都未查到在国内进行临床试验，估计至少3年内难以在国内上市，5年内难以进入医保。利拉鲁肽今年通过谈判进入医保，报销标准410元/支，价格方面已经跟口服胰岛素可比了，贝那鲁肽需一天注射三次，2017年2月份上市，上半年PDB样本医院销售额4.4万元，艾塞那肽还未进入医保，一周一次的聚乙二醇洛塞那肽还在临床试验，阿斯利康长效艾塞那肽2016年5月已经提交上市申请，上市后估计短期内难以进入医保，对利拉鲁肽影响亦不大。 我们认为国内GLP-1还看利拉鲁肽，原研诺和诺德的利拉鲁肽（诺和力）2011年上市，2017年国内专利到期，目前国内仿制药企中翰宇药业和华东的九源基因已经获批临床，但CDE尚未查到临床试验登记，此外还有东阳光、通化东宝等数家企业正在申报临床。 虽然利拉鲁肽今年通过谈判进入医保，但一般各地执行医保会相对落后，加上推广尚需时间，这给国内利拉鲁肽仿制药企带来机会，加上未来往减肥适应症拓展空间巨大，看好国内的利拉鲁肽仿制药。 利拉鲁肽的降糖减肥效果如何，让我们一起来回顾LEAD系列试验，LEAD-3证实了单用情况下无论是1.2mg利拉鲁肽还是1.8mg利拉鲁肽，在减肥和降糖方面显著优于格列美脲（磺酰脲类降糖药），在联合用药情况下，利拉鲁肽降糖效果优于罗格列酮、艾塞那肽，在减肥效果上强于列格列酮、格列美脲、甘精，减肥效果跟艾塞那肽无显著差异。LEAD-3中，746例平均HbA1c为8.3%的糖尿病患者治疗52周后，每天一次1.8mg、1.2mg利拉鲁肽皮下注射下平均HbA1c分别下降1.1%、0.8%，体重分别减轻2.5kg、2.1kg。用于减肥的利拉鲁肽商品名叫Saxenda（3mg），2014年底美国获批，1064美元/月。 SCALETM试验中，从体重106kg、体重指数37的平均基线体重开始，56周后利拉鲁肽3mg治疗患者体重分别下降6%，达到体重下降至少5%或10%人数比例分别为50%和22%。
在证明利拉鲁肽心血管获益的关键性LEADER试验中，对9340名糖尿病进行了随访，中位随访时间为3.8年，与安慰剂比较，利拉鲁肽相对安慰剂组心血管死亡风险降低22%，此外，亚组分析还发现利拉鲁肽组肾脏获益。2017年8月25日，FDA批准利拉鲁肽新适应症，用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件、心脏病、卒中和心血管死亡风险，成为继恩格列净后第二个获得心血管获益标签的新型降糖药。
最后，GLP-1到底哪家强？我们认为全球看索马鲁肽、国内暂时还看利拉鲁肽。 |
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