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风湿免疫科应知应会

2017-11-21  尼古拉斯凯奇20

导读:北京协和医院应知应会集——风湿免疫科,1.什么是风湿性疾病?*,风湿性疾病(简称风湿病)是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病,风湿(rheumatism)是指关节、关节周围组织、肌肉、骨出现的慢性疼痛,CTD除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外,尚有下述特点:(1)属自身免疫病,自身免疫性是CTD的发病基础,类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、硬皮,自

北京协和医院应知应会集——风湿免疫科

风湿免疫科

1. 什么是风湿性疾病?*

风湿性疾病(简称风湿病)是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病,包括弥漫性结缔组织病及各种原因引起的关节和关节周围软组织,包括肌肉、肌腱、韧带、滑囊等的疾病。风湿(rheumatism)是指关节、关节周围组织、肌肉、骨出现的慢性疼痛。 3. 弥漫性结缔组织病(简称结缔组织病,CTD)有哪些特点?**

CTD除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外,尚有下述特点:(1)属自身免疫病,自身免疫性是CTD的发病基础;(2)以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础;(3)病变累及多个系统,临床个体差异甚大;(4)对糖皮质激素的治疗有一定反应。 4. CTD包括哪些疾病?**

类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、硬皮病(SD)、炎性肌病(多发性肌炎和皮肌炎)(PM-DM)、系统性坏死性血管炎等。 5. 什么是自身抗体?*

自身抗体是指抗自身组织、器官、细胞及细胞成分的抗体。自身免疫性疾病中有许多自身抗体,其中最重要的是抗核抗体,另外有抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗内皮细胞抗体、类风湿因子等。 6. 什么是抗核抗体(ANA)?**

ANA传统定义(狭义定义)是指抗细胞核抗原成分的自身抗体的总称,这是一组针对细胞核内DNA、RNA、蛋白质、脂类、酶类或这些物质的分子复合物的抗体。目前对ANA的理解已不局限于细胞核成分,而是指抗核酸和核蛋白抗体的总称。故ANA的现代定义(广义定义)是指抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。 7. ANA的常规检测方法是什么?*

间接免疫荧光法(IIF)是ANA检测首选方法,所用底物片是(核质丰富的)培养细胞片(如HEp-2细胞:人喉癌上皮细胞等)或动物器官组织(鼠肝、鼠肾)冷冻切片。 9. 临床常规IIF检测ANA,常见的荧光染色模型有哪些?**

(1)均质型(H):又称弥散型,此型多与抗组蛋白抗体、抗ds-DNA抗体和抗核小体抗体有关;(2)斑点型(S):又称核颗粒型、核斑块型,此型与抗可溶性核抗原(ENA)抗体有关;(3)核膜型(M):又称周边型,此型与抗DNA抗体、抗核包膜蛋白抗体有关;(4)核仁型:在硬皮病中较为多见;(5)着丝点型:又称散在斑点型;(6)胞质型:与抗线粒体抗体、抗

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核糖体抗体及抗Jo-1抗体等有关。 10. ANA检测的临床意义是什么?**

ANA阳性最常见于CTD,是CTD的筛选试验,某些疾病(如慢性活动性肝炎、重症肌无力、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等)也可阳性,正常老年人也可出现低滴度的ANA阳性。因此,高滴度ANA阳性提示自身免疫性结缔组织病的可能性。 11. 抗核抗体谱的分类:*

根据细胞内靶抗原分子的理化特性和分布部位,以及临床实用价值,将ANAs分为:(1)抗DNA抗体:抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗单链DNA(ss-DNA)抗体;(2)抗组蛋白抗体;(3)抗DNA组蛋白复合物抗体:狼疮细胞、抗脱氧核糖核蛋白(DNP)抗体和抗核小体抗体;(4)抗非组蛋白抗体:抗ENA抗体、抗着丝点抗体(ACA);(5)抗核仁抗体。 12. 抗ENA抗体主要包括哪些?**

目前临床常规检测的抗ENA抗体包括抗Sm、抗U1RNP(nRNP)、抗SS-A(Ro/Ra)、抗SS-B(La/Ha)、抗rRNP、抗Scl-70、抗Jo-1等7种自身抗体。不同的抗ENA抗体在不同结缔组织病中的阳性率有明显差异,有些自身抗体属某些疾病的标记性或特异性抗体,对自身免疫性疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。 13. 抗ENA抗体常用的检测方法有哪些?*

目前国外临床常规检测抗ENA抗体以ELISA为主,国内一般以免疫双扩散(ID)和免疫印迹法(IB)为主。

14. 抗ds-DNA抗体常用的检测方法有哪些?**

目前临床常规检测抗ds-DNA抗体的方法有:(1)间接免疫荧光法(IIF),包括短膜虫法(CL-IIF)和马疫锥虫法(TE-IIF)两种方法;(2)酶联免疫吸附试验(ELISA法);(3)放射免疫分析法(RIA)(即Farr法);(4)斑点金免疫渗滤试验(DIGFA)(即金标法)等。

国外以ELISA、CL-IIF法为主,国内则以IIF(CL-IIF及TE-IIF)、Farr法、金标法为主。一般来讲,检测抗ds-DNA抗体,ELISA、RIA敏感性大于CL-IIF、TE-IIF;CL-IIF、TE-IIF特异性大于ELISA、RIA。另外,低亲和力抗DNA抗体适应于ELISA法检测,高亲和力抗DNA抗体适应于Farr法检测。

13. 抗ds-DNA抗体有何临床意义?***

(1)抗ds-DNA抗体主要见于SLE,是目前公认的SLE高度特异性抗体,被列为SLE分类标准之一。在未治疗的SLE患者中,抗ds-DNA抗体的诊断特异性为90%,敏感性为70%。有时其它CTDs(pSS、MCTD等)患者抗ds-DNA抗体也可阳性,但阳性率低于10%,且抗体效价也较

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低。

(2)抗ds-DNA抗体与SLE疾病活动性关系密切。血清抗ds-DNA抗体水平升高,提示疾病复发;血清抗ds-DNA抗体呈高水平(特别伴血清低补体时)提示发生狼疮肾炎的危险性大。SLE缓解期其血清抗ds-DNA抗体水平降低甚至转阴。因此,抗ds-DNA抗体常作为SLE活动的指标,可用于监测病情变化、判断疾病活动性、观察药物治疗效果等。

(3)抗ds-DNA抗体在SLE发病机制中起重要作用。循环中或器官原位DNA可与循环抗ds-DNA抗体发生反应,形成抗原抗体免疫复合物,激活补体等炎症系统,在一些器官(如肾脏、肺、关节和脑组织)引起组织损伤,表现为肾小球肾炎、关节炎、皮肤红斑、神经精神症状及多部位血管炎等。

目前认为,抗DNA抗体是具SLE特征性的自身抗体,特别是高亲合性的IgG型抗ds-DNA抗体在诱发SLE全身性损害(尤其是肾损害)中起重要作用,对SLE的诊断具有较高的特异性,且可作为狼疮活动的标志。

14.抗组蛋白抗体(AHA)有何临床意义?*

目前临床常规以ELISA法检测AHA,AHA可以在多种CTDs中出现,不具有诊断特异性,但在药物性狼疮(DIL)中阳性率较高(达90%以上)。 15.抗核小体抗体有何临床意义?**

抗核小体抗体主要应用ELISA法检测。近年来,核小体在SLE中作为主要自身抗原已得到证实;由于核小体抗原纯化技术的改进,提高了其诊断特异性。抗核小体抗体多见于活动性狼疮(特别是狼疮肾炎),可能是SLE的特异性抗体。 16.抗Sm抗体有何临床意义?***

抗Sm抗体对SLE的诊断具有较高特异性,是目前公认的SLE血清标记抗体,在SLE中的阳性率为20%~40%。抗Sm抗体对早期、不典型的SLE,或经治疗缓解后的SLE前瞻性和回顾性诊断有很大帮助,常与抗nRNP抗体共存。 17.抗U1RNP(nRNP)抗体有何临床意义?***

抗nRNP抗体在多种CTDs中出现,并不具有诊断特异性。常与临床上的双手指肿胀、雷诺现象、肌炎、指端硬化等相关。它是区分CTD和非CTD的有力指标。高滴度的抗nRNP抗体是诊断混合结缔组织病(MCTD)的重要血清学依据。 18.抗SS-A、抗SS-B抗体有何临床意义?***

这两种抗体与干燥综合征(SS)有关,对诊断SS有较高特异性。抗SS-B抗体常与抗SS-A抗体同时出现,较抗SS-A抗体诊断SS更为特异。但这两种抗体在其它CTDs中亦存在(如SLE

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等),常伴有继发性SS。抗SS-A抗体能直接参与组织的病理损害(特别是皮肤损害),可引起亚急性皮肤型狼疮,与SLE的光过敏也相关。IgG型的抗SS-A和抗SS-B抗体可通过胎盘进入胎儿,引起新生儿狼疮综合征(NLE)和先天性心脏传导阻滞。抗SS-A和抗SS-B抗体阳性的病人常有血管炎、淋巴结肿大、白细胞减少、光过敏、皮损、紫癜、高丙种球蛋白血症及高滴度的类风湿因子等表现。

19.抗Scl-70抗体有何临床意义?***

通常抗Scl-70抗体被视为系统性硬化症(SSc)的血清标记性抗体,与弥漫性皮肤病变、肺间质病变等密切相关,为预后不良的指标。 20.抗Jo-1抗体有何临床意义?***

抗Jo-1抗体为多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)的血清标记性抗体,在PM/DM中的阳性率为20%~30%。在合并肺间质病变的PM/DM中,抗Jo-1抗体的阳性率高达60%。该抗体阳性的病人,临床上常有肌炎、肺间质病变、雷诺现象、急性发热、对称性关节炎、“技工手”(机械手)等表现,称为“抗Jo-1抗体综合征”。其靶抗原是组氨酰tRNA合成酶。 21.抗核糖体抗体有何临床意义?**

抗核糖体抗体又称为抗rRNP抗体、抗核糖体P蛋白(抗Rib-P),为SLE的血清高度特异性抗体,阳性率在10%~40%。SLE患者出现抗rRNP抗体与中枢神经系统(主要是精神症状)、肝脏或肾脏受累有关。

22.什么是抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)?**

ANCA是一组以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体。现已发现,ANCA谱存在10余种特异性抗体,ANCA对系统性血管炎、炎性肠病和自身免疫性肝病等疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。 23. ANCA谱的主要靶抗原有哪些?*

目前为止,已有10余种中性粒细胞胞质成分被证实为ANCA的靶抗原:蛋白酶3(PR3)、髓过氧化物酶(MPO)、杀菌/ 通透性增高蛋白(BPI)、乳铁蛋白(LF)、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、组织蛋白酶G(CG)、溶菌酶(LYS)、天青杀素(AZU)、防御素(DEF)、α烯醇酶(α-enolase)、β葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)、人溶酶体相关膜蛋白2(H-LAMP2)、催化酶(catalase)等。

24.常用的ANCA谱的检测方法有哪些?**

间接免疫荧光法(IIF)是检测ANCA最常用的经典方法,而ELISA法用于检测ANCA靶抗原特异性抗体(主要是RP3抗体和MPO抗体)。临床常规检测ANCA一般选用IIF法作为筛选试验,选

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用ELISA作为特异性ANCA确认试验。

25.IIF法检测ANCA谱荧光染色模型有哪些?**

应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片,主要表现为两种阳性荧光染色型:(1)胞质型ANCA(cANCA),其主要的靶抗原是PR3,占cANCA的85%~90%,其它包括BPI等; (2)核周型ANCA(pANCA),其主要靶抗原是MPO,其它包括LF、HLE、CG、LYS、AZU、BPI、α烯醇酶、β葡萄糖醛酸酶等。

26.与ANCA谱相关的疾病有哪些?**

(1)原发性系统性小血管炎:韦格纳肉芽肿(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(又称为Churg-Strauss syndrome,CSS);(2)炎性肠病:溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD);(3)自身免疫性肝病:原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH);(4)结缔组织病:系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、Felty综合征;(5)药物性ANCA阳性血管炎(肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉胺、米诺环素、丙基硫氧嘧啶等);(6)呼吸系统炎性疾病:囊行纤维化(CF)、原发性支气管扩张症;(7)感染性疾病:细菌(心内膜炎、呼吸道感染)、病毒(HIV)、真菌(着色真菌病)和原虫(急性疟疾、侵袭性阿米巴感染)。

27.ANCA在系统性血管炎诊断中的价值如何?ANCA相关性小血管炎包括哪些?***

ANCA谱中抗PR3抗体和抗MPO抗体为原发性小血管炎的特异性自身抗体(PR3-ANCA与WG密切相关,MPO-ANCA与MPA、CSS和坏死性新月体性肾小球肾炎相关),并与疾病活动密切相关。目前,ANCA已成为原发性小血管炎诊断及鉴别诊断的敏感、特异的血清学诊断工具;也是疾病活动监测、预测复发及指导临床治疗的重要指标。

ANCA相关性小血管炎(ANCA-associated small vessel vasculitis)包括WG、MPA和CSS三种。

疾病

韦格纳肉芽肿病(WG) 显微镜下多血管炎(MPA) 变应性肉芽肿性血管炎(CSS) 28.什么是抗磷脂抗体(APL)?**

APL是一组异源性抗体,是能与多种含磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体的总称。目前,临床常规检测的APL包括抗心磷脂抗体(ACL)、狼疮抗凝物(LA)和梅毒血清试验假阳性

IIF荧光染色模型 cANCA,pANCA(少见) cANCA,pANCA pANCA,cANCA (少见)

特异性靶抗原抗体 PR3(85%),MPO(10%) PR3(45%),MPO(45%) PR3(10%),MPO(60%)

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