从ASCO到Lancet Oncol，研究者携手揭开EGFR-TKI辅助治疗的魅力之源

YLWUGD 2017-11-23

展开全文

北京时间2017年11月22日清晨，ADJUVANT/CTONG1104研究在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）。

研究发现，在Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）伴EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，使用吉非替尼作为术后（R0切除）辅助治疗的方案，较长春瑞滨联合顺铂的术后标准含铂双药辅助化疗方案，可显著延长患者的无病生存期（DFS）且安全性更佳。考虑到这些优势，对于这类患者，吉非替尼是一种术后辅助治疗选择。在该研究方案中吉非替尼的用药时长为2年，具体用药时间仍需观察，目前总生存数据尚不成熟。

这是广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队在今年一年中，继7月19日在线发表于《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet RespirMed）杂志的BRAIN研究和9月25日在线发表于Lancet Oncol杂志的ARCHER1050研究后，作为第一作者登陆《柳叶刀》（Lancet）杂志的第三篇研究。不仅于此，ADJUVANT研究最大的意义在于，其开辟了临床治疗的新领域。

研究的PI——吴一龙教授，第一作者钟文昭教授和主要参与者之一——湖南省肿瘤医院邬麟教授，共同接受了本报记者采访，对研究结果与意义进行深度解读，并分享这项历时近8年的研究背后的历程与感悟。

问

“ADJUVANT研究中，首创性地采用EGFR-TKI吉非替尼作为辅助治疗，而非在辅助化疗后再使用EGFR-TKI，这一设计的原因何在？推行这一设计的过程中经历了哪些挑战？”

ADJUVANT研究的设计，有别于传统以及现在正在开展的欧美研究，其主要的特色为：① 将EGFR-TKI与辅助化疗进行头对头比较；② 将入组的患者进行细分（入组条件为Ⅱ~ⅢA期具有淋巴结转移，以及EGFR突变阳性的患者）。

之所以作出这样的设计，来源于我们临床治疗中的发现。以铂类为基础的辅助化疗作为标准治疗，在临床却是一个如同“鸡肋”般的存在。在临床上有相当一部分患者，在手术辅助化疗后疾病很快复发，辅助化疗仅能将5年生存率提高5%左右，而且由于治疗相关的毒副作用，患者的生活质量会受到显著影响。在临床上，我们作为医生无数次地听到患者由于不能耐受化疗的毒性反应而问我们“能不能不化疗”，而我们却给不出更好的辅助治疗方案。

面对此情此景，我们想要谋求改变，但也不能像“堂吉柯德与风车作战”一样采取蛮干。

借鉴2009年IPASS研究发表后，靶向治疗在晚期伴有EGFR突变的NSCLC患者中取得的节节胜利，我们设想，能否将晚期患者得到的治疗获益前移到早期患者中，并以此为出发点，设计了ADJUVANT研究。

我们最初的试验构想是开展一个全球多中心的前瞻性Ⅲ期研究。但在2010年试验设计之初，却无法与欧美的专家取得设计（头对头比较吉非替尼与辅助化疗）上的共识，只有日本的专家与我们意见一致。于是我们决定分头开展两项设计完全一致的前瞻性Ⅲ期研究（我们的ADJUVANT研究和日本的IMPACT研究）。幸运的是，在国内的合作过程中，由于参研专家大多在临床实践中经历着相同的问题，因此整个研究的推进很顺利，我们也取得了具有说服力的阳性结果。对于大约2年后将要公布的IMPACT研究结果，我们充满期待。如果这两项研究结果一致，将会为EGFR-TKI作为辅助治疗的方案提供最强有力的证据，并彻底改变临床实践。

问

“ADJUVANT研究中，采取了DFS作为主要研究终点而非OS，DFS是不是一个用来评价辅助治疗的足够好的指标？您预测，这项研究中吉非替尼作为辅助治疗的患者OS情况会如何？如果OS优于、无显著差别或劣于辅助化疗组，分别会对目前的结果有何影响？”

近几年来辅助治疗研究的终点评估指标普遍采用了DFS，一方面的原因在于使用OS作为评估指标时，存在交叉治疗的问题——对于伴有EGFR突变的患者，或迟或早都会用到EGFR-TKI，以及化疗疗效欠佳或耐受不良的患者，也可以交叉到靶向治疗组，而这样势必会影响到最终的OS获益。

过去的药物治疗，疗效低而毒性高，因此，在进行评估时强调OS的结果。但在今天，NSCLC患者的OS获得了显著提高，即便是无显著差异的OS提高，也是一个高水平值的无显著提高，与过去不可同日而语。

另一方面，DFS上的改善，意味着复发时间的延长甚至不复发；试想对于患者个人而言，即使OS是一样的，但短时间内疾病复发和长时间后复发，心理威胁和压力是完全不同的。

回到ADJUVANT研究，其从今年ASCO的口头报告到今天发表于Lancet Oncol，在发表前，我们回答了来自国际上多位学者的问题，其中很多都是集中在DFS与OS上的。但在这项研究中，吉非替尼作为辅助治疗的患者，不仅在中位DFS期方面较辅助化疗组延长了10.7个月，在生活质量方面也获得显著改善。我认为，在该研究中，使用DFS作EGFR-TKI辅助治疗的指标，是合适的终点。

从目前汇总到数据的趋势上看，EGFR-TKI辅助治疗的OS会比辅助化疗更差的几率很小，而即使两者OS无显著差异，由于前述原因，也并不会影响目前的结论。

问

“ADJUVANT研究取得了非常漂亮的结果，在您看来，这些结果背后主要的突破有哪些？”

突破主要表现在以下3方面：

1. 挑战了现有的标准方案，并且挑战成功：回忆当初靶向治疗在EGFR突变晚期NSCLC中的应用，随着越来越多的研究不断验证，靶向治疗的地位变得难以撼动；同样的故事，相信也会发生在辅助治疗中。

2. 对术后患者的细分以及对疾病的认识前进了一大步：学界普遍将可手术切除的患者定义为可治愈，然而事实上，这一定义是值得推敲的。毕竟在可手术患者中，有一部分已出现淋巴结转移（N1、N2）。这部分患者，在辅助化疗后有很大比例很快复发，将其也归入治愈的行列，其实不妥。因此，我们在研究将术后有无淋巴结转移的患者进行了细分，并发现N2患者获益更多，这可能与N2血液中的微转移多于N1有关。此外，对于术后患者的细分也为未来研究的设计和人群选择提供了非常重要的参考价值。

3. 帮助有EGFR突变的患者更早用到EGFR-TKI，让他们获益更多。

4. 研究中采用EGFR-TKI作为辅助治疗是对患者治疗意愿的回应，在ASCO大会上汇报结果之后，我们也对患者进行了调研。调研结果显示，近80%的患者表示其愿意选择靶向治疗作为辅助治疗（47%愿意选择EGFR-TKI，超过20%的患者表示化疗和EGFR-TKI都愿意使用，只有逾10%的患者由于价格等原因不愿使用）。这提示我们，在临床上，倾听患者的心声非常重要。所有的医疗照护，都应该以人为本，以患者为中心。

问

“近年来治疗效价的观念越来越被重视。可否请您在治疗效价的框架下，为我们分析这项研究的治疗价值？”

治疗的价值不仅包含疗效，还需要兼顾患者意愿及治疗的经济价值。我们用这3个要素来分析ADJUVANT研究，可以发现：

疗效中位随访36.5个月，吉非替尼组患者的中位DFS期为28.7个月，较长春瑞滨联合顺铂组的18.0个月延长了10.7个月（HR为0.60，P＝0.0054）；3年DFS率分别为34%与27%。

患者意愿 患者的治疗意愿与能否耐受治疗毒性密切相关。研究中吉非替尼组有2例患者各自出现3级或3级以上的谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高，而辅助化疗组患者发生组常见的3级或3级以上不良事件（AE）包括中性粒细胞减少（辅助化疗组：34%，吉非替尼组：0）、白细胞减少（辅助化疗组：16%，吉非替尼组：0）、呕吐（辅助化疗组：9%，吉非替尼组：0）。此外，吉非替尼组有7例患者而辅助化疗组有20例患者发生严重不良事件。吉非替尼组未观察到间质性肺病的发生和死亡。

治疗价格 在研究设计之初，吉非替尼尚未进入医保，治疗费用偏高。然而，在吉非替尼与辅助化疗的费用比较中可以发现，对于携带EGFR突变的患者，EGFR-TKI迟早要用。因此，对于这些患者，辅助化疗全程的经济支出不见得会比吉非替尼少。

同时，在研究发现EGFR-TKI辅助治疗为EGFR突变患者带来的显著生存改善后，我们分别推动了慈善赠药、将吉非替尼纳入广州市医保等；而且，目前国家已经通过谈判，将吉非替尼纳入全国医保目录，并伴随药物的降价50%。国家的这些举措，在国内和国际上都赢得了极高的赞誉。

问

“从ASCO大会口头报告到此次Lancet Oncol的刊登，ADJUVANT研究的更新点有哪些？”

在ASCO大会报到后，来自复旦大学附属中山医院王群、徐松涛教授团队对于ADJUVANT研究复发模式的研究，在WCLC大会上进行了报告。在复发模式的分析中，人群的复发出现了双峰状，与化疗组相比，EGFR-TKI辅助治疗出现复发的延迟，且复发时机恰好极为接近停药时间。这个问题值得进一步研究和探讨，对于探索最佳用药时间将会有所帮助。

此次发表于Lancet Oncol上的数据，并未进行太多更新。但在发表之前，我们回答了Lancet杂志的审稿专家近100个问题，在进行了3次较大的修改后，获得了Lancet杂志的认可。

问

“研究的DFS图中，EGFR-TKI辅助治疗与辅助化疗的两个图形在中间分得很开，呈现‘纺锤形’，这意味着什么？”